高中化学 课题2 药物的分子设计与化学合成

课题2药物的分子设计与化学合成

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1.通过阿司匹林的发展历程以及药物的选择性设计的学习，了解人们对药物进行设计的

思路。（重点）

2.了解生物电子等排、剖裂和拼合这三种修饰和改造药物分子结构方法的原理。

3.通过阿司匹林的生产实例，了解一般药物生产过程中的原料路线以及生产工艺等问题。

（重难点）

4.了解新世纪药物的发展方向和重点研究领域，了解我国传统医药的重要作用和未来的

发展方向。

5.理解药物设计的思路以及药物生产过程中的化学问题。（难点）

阶段1认知预习质疑（知识梳理要点初探）

呵硒............_药物的分子设计

1.阿司匹林的发展历程

（1）历程：水杨酸一■■阿司匹林一»赖氨匹林和缓释阿司匹林。

（2）阿司匹林水解的反应：

/o^^COOH+H2O—>/o^^COOH+CH3COOH

nn

o—c—CH3OH

II

o

2.药物结构修饰和改造的原因：某些药物虽然具有良好的药效，但是可能在溶解性、化

学稳定性、毒副作用、选择性以及人体幽等方面存在不足。因此，人们希望通过对其进行

结构修饰和改造，以获得药效相当而又能克服原有缺陷的新药。

3.目前对已有药物进行结构改造的主要方法是生物电子等排、剖裂和拼合。

IIQ思考交流|1

1.由乙酰水杨酸获得水杨酸时，发生的反应属于哪种类型？

【提示】水解反应或取代反应。

刚城1一药物的化学合成

1.工业上选择原料路线着重于经济和技术的可行性，所关心的是原料是否廉价易得、生

产工艺是否简便、能否进行大规模生产以及产率高低等。

2.生产工艺主要指将原料经过有关反应制得粗产品，然后将粗产品经过会离、提纯、制

剂等一系列后处理得到所需要的产品的生产过程。对整个工艺过程，需要着重考虑的是反应

条件、设备要求、安全生产和环境保护等问题。

113思考交流|1

2.如何提纯乙酰水杨酸的粗品？

，十日一、加口①Na£03溶液〉附砧①浓盐酸^①乙酸乙酯蛙口

【提不】粗品,乙酰水杨酸钠^一、4乙酰水杨酸厂>$田》精品。

②过滤②过滤、洗涤②加热

询新世纪药物的展望

1.人类对药物的要求：从以前的有效性、安全性向高效性、专一性、低毒性的方向发展。

因此，生物制品、天然药物备受青睐。

2.在制剂方面将向长效制剂、靶向制剂和智能化制剂方向发展。

3.现代药物研究的科技支柱有分子生物学、基因组学、蛋白质组学、组合化学、高通量

筛选以及与药物研究相关的信息科学与技术。

阶段2合作探究通关(分组讨论疑难细究)

E探掘ia药物的分子设计

【问题导思】

①为什么对已有药物进行结构改造?

【提示】克服现有药物的缺陷。

②对已有药物进行改造的方法有哪些?

【提示】生物电子等排、剖裂、拼合。

③N?和一OH的生物电子等排体是什么？

【提小】Nz与CO,—0H与一NH?、一CHs>一SH等互为生物电子等排体。

1.阿司匹林的发展

第一阶段：水杨酸。水杨酸的结构简式为分析结构，含有酚羟基和

竣基，酚类对人体皮肤有腐蚀作用，因此水杨酸对胃肠道黏膜有较大的刺激作用。

第二阶段：乙酰水杨酸。利用酯能水解的性质把酚羟基变成酯基，用乙酰水杨酸

「匚COOH

(\/^0—fCH3)代替水杨酸，副作用明显减轻，但乙酰水杨酸还含有竣基，能产生H

O

十,服用量大时，对胃肠道仍有一定的刺激作用。

第三阶段：赖氨匹林、缓释阿司匹林。利用竣酸的酸性制出了一种盐，如增加了其水溶

-2-

性，可制成针剂的赖氨匹林

COCF

+1+

H3NCH(CH2)4NH3)

后来，人们又利用功能高分子的合成方法，把乙酰水杨酸接在聚甲基丙烯酸羟乙酯上制

CH

I3

rCH_/斗OCOC：H3

成缓释阿司匹林(七2।r)。

COOCH2cH2OOC^jj

2.药物结构改造的方法

(1)生物电子等排

利用生物电子等排体的相近的物理化学性质(如一NH一、一CHz一等)，设计新药时在具有

生物活性的分子中以一个电子等排体取代另一个电子等排体。

⑵剖裂

对于结构比较复杂的药物，可以将其分子结构剖析成两个或数个亚结构，通过对结构与

药效间关系的研究，找到结构简化的新药物。

(3)拼合

把两种药物的结构或药效基团相拼，融合在一个分子内，提高药物的选择性或药理活性。

卜例II科学家通过乙二醇的桥梁作用把阿司匹林连接在高聚物上，制成缓释长效阿司匹

林，用于关节炎和冠心病的辅助治疗，缓释长效阿司匹林的结构简式如下：

CH3

OOCCH3

-ECH2-c玉

COOCHoCHoOOC

(1)高分子载体结构简式为o

(2)阿司匹林连接在高分子载体上的有机反应类型是o

(3)缓释长效阿司匹林在肠胃中变为阿司匹林的化学方程式是

【解析】本题的关键信息是“通过乙二醇的桥梁作用把阿司匹林连接在高聚物上”，

观察高聚物结构可以把缓释长效阿司匹林分为三部分：①高分子载体；②阿司匹林；③作为

桥梁作用的乙二醇。在肠胃中变为阿司匹林的反应，则属于水解反应，从而找到正确的解题

思路。

CH3

【答案】⑴壬CH2---G^n

COOH

（2）酯化反应（或取代反应）

CH3

酸I

-*ECH2-C士

COOCH2CH2OH

＞变It训练

1.下列不是对药物进行结构改造的主要方法的是（）

A.生物电子等排B.水解

C.剖裂D.拼合

【答案】B

探究2|水杨酸合成路线的选择

【问题导思】

①水杨酸的结构简式如何书写？

②制备水杨酸常用的原料有哪几类？

【提示】苯酚、邻氯苯甲酸、苯甲酸。

-4-

③工业上常用哪种原料合成水杨酸?

【提示】苯酚。

1.以苯酚钠盐为原料在一定温度及压强下与二氧化碳作用经竣基转位而制得。

OHONa

OHOH

3.以苯甲酸为原料溶于矿物油中，以铜盐为催化剂在210〜260℃时通入氮气，然后在

175-216°C时通入空气并控制通气速率，交替进行氧化而制得。

CuCQ-CU(OH)2

他(210〜260℃),Q(175〜216℃)

COOH

温馨提醒

由于苯酚是常用的化工原料，并且合成水杨酸的反应条件比较简单，故工业上常用苯酚

作为原料合成水杨酸。

卜例国苯酚是重要的化工原料，通过下列流程可合成阿司匹林、香料和一些高分子化合

物。已知:

OH

+CH3C00H

(1)写出c的结构简式：一

(2)写出反应②的化学方程式：_______________________________________

(3)写出G的结构简式：一

(4)写出反应⑧的化学方程式：_______________________________________

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________O

(5)写出反应类型：④；⑦。

(6)下列可检验阿司匹林样品中混有水杨酸的试剂是。

a.三氯化铁溶液B.碳酸氢钠溶液

c.石蕊试液

-6-

OH

【解析】(1)根据题目信息D为与的加

D反应生成C：

H20+

(2)反应实质是醋酸酊与酚羟基反应，生成酯和醋酸。

(3)实质是水杨酸的羟基与竣基发生缩聚反应。

(4)⑦的反应产物F为反应⑧是相当于1,4-加成的加聚反应，故

〃一止o

(5)④加成反应，⑦卤代燃的消去反应。

OH

(6)因为阿司匹林结构中无酚羟基，而水杨酸(,/^八八八口)结构中有酚羟基，酚羟

|HCUUrl

XZ

基能与Fe"生成紫色络合物，所以选三氯化铁溶液。

/X

(1I

\X/

o

H+

+(CH3CO)2O-*

十CH3coOH

O

易错警钟上

卤代燃在碱、醇、加热条件下发生消去反应；在碱、水、加热条件下发生水解反应。

＞变It训练

2.下列有关用水杨酸和乙酸酎制备阿司匹林（乙酰水杨酸）的说法中不正确的是（）

「COOH

G+(CHCO)O

kJ-OH32

^^COOH

《人OOCCH+CH3coOH

A.阿司匹林分子中有1个手性碳原子

B.水杨酸和阿司匹林都属于芳香族化合物

C.可用FeCL溶液检验阿司匹林中是否有未反应的水杨酸

D.1mol阿司匹林最多可与3mol的NaOH溶液反应

【解析】手性碳原子为碳原子上连接4个不同的原子或原子团，题中涉及的有机物碳

原子只连接3个原子或原子团，则不存在手性碳原子，故A错误；水杨酸和阿司匹林都含有

苯环，则属于芳香族化合物，故B正确；水杨酸含有酚羟基，可与FeCL溶液发生显色反应，

可鉴别，故C正确；阿司匹林的水解产物为水杨酸和乙酸，其中酚羟基和竣基都能与氢氧化

-8-

钠反应，则1mol阿司匹林最多可与3mol的NaOH反应。

【答案】A

1.药物结构改造的3种方法：生物电子等排、剖裂、拼合。

2.阿司匹林发展三阶段的物质：水杨酸、阿司匹林、缓释阿司匹林。

3.常见的4类生物电子等排体:N2与CO；—0H与一NH2、一CL、卤素、一SH；一0一与一NH一、

——CH2——：——CH^=与——N=0

4.制备水杨酸的1个反应流程:

OHONa

OHOH

COONaCOOH

体验落实评价（课堂回馈即时达标）

1.下列解热镇痛药物使用效果最好的是（

A.水杨酸B.阿司匹林

C.赖氨匹林D.缓释阿司匹林

【解析】A、B、C、D四个选项的前后顺序正是对这种解热镇痛药逐渐修饰完美的过程。

【答案】D

2.在阿司匹林的结构简式中①②③④⑤⑥分别标出了其分子中的不同的键。将阿司匹林

与足量NaOH溶液共热时，发生反应时断键的位置是（）

【导学号：28920060]

A.①④

C.③④D.②⑥

【解析】与足量的NaOH溶液共热，竣基可和NaOH发生中和反应，断裂⑥键；酯基发

生水解反应，断裂②键。

【答案】D

3.与一CL互为生物电子等排体的是（）

B.—0H

C.—0—D.—CH=

【解析】生物电子等排体指具有相同数目价电子，且在分子大小、形状（键角）等方面

存在相似性的不同分子或原子团。一CL、一0H含有7个价电子，C0含有10个价电子，一0一

含有6个价电子，一CH=含有5个价电子。

【答案】B

4.阿司匹林是日常生活中应用广泛的医药之一。它可由下列方法合成：

CHOCOOH

C一OH一定条件下”广厂OH

反应①

邻羟基苯甲醛邻羟基苯甲酸

-10-

oCOOHO

%c—c—ci,,-p^pO—c—CH3

反应②

阿司匹林

下列说法正确的是（）

A.邻羟基苯甲醛分子中所有的原子不可能在同一平面

B.用酸性KMnO4溶液直接氧化邻羟基苯甲醛可实现反应①

C.反应②中加入适量的NaHCOs可提高阿司匹林的产率

D.与邻羟基苯甲酸互为同分异构体，苯环上一氯代物仅有2种且能发生银镜反应的酚类

化合物共有4种

【解析】苯和甲醛都是平面型分子，则邻羟基苯甲醛分子中所有的原子可能在同一个

平面，故A错误；B.醛基和酚羟基都可被氧化，故B错误；反应②发生取代反应生成HC1,可

与NaHCOs反应，HC1浓度降低，平衡向正反应方向移动，故C正确；苯环上一氯代物仅有2

种且能发生银镜反应的酚类化合物有两类：一是苯环的侧链为甲酸苯酚酯基和酚羟基，二者

处于对位，而是苯环侧链为醛基和两个酚羟基，且结构对称，共3种同分异构体，故D不正

确。

【答案】C

5.据报道，目前我国结核病的发病率有抬头的趋势。抑制结核杆菌的药物除雷米封外，

PAS—Na（对氨基水杨酸钠）也是其中一种。它与雷米封可同时服用，可以产生协同作用。已知:

//~'Fe.HCkHO/~

①O"---2A

（苯胺：弱碱性、易氧化）

/f/~NKMnO,H+

②4-（^^COOH

下面是PAS-Na的一种合成路线（部分反应的条件未注明）：

浓硫酸、浓硝酸反应I试剂X

一

A-Z—^7H6BrNO2310

N口

NaOH溶液反应出试剂Y

-------------------------------------------------

△

HOCOONa