优越分子结构更低剂量下强效持久

优越分子结构更低剂量下强效持久目录NV和ME类血管疾病治疗需要频繁抗VEGF治疗康柏西普更低剂量下强效持久最美药物经济学目录NV和ME类血管疾病治疗需要频繁抗VEGF治疗眼底血管性疾病患者数量众多，严重威胁患者视力视网膜血管系统供应视网膜内5层脉络膜血管系统供应视网膜外5层wAMD：老年人常见的致盲性眼病pmCNV：是最常见的病理性近视的并发症OtherCNV：包括ICNV，炎症性、外伤性等CNV疾病PDR：增殖期的糖尿病性视网膜病变ROP：发生在早产儿和低体重儿的眼部视网膜血管增生性疾病DME：世界卫生组织统计中，是第5位重要的导致患者视力低下的原因RVO-ME：第2大常见的视网膜血管性疾病，发病仅次于糖尿病视网膜病变肿瘤类：如视网膜血管瘤炎症类：如葡萄膜炎Coats病等NV类其它ME类新生渗漏其它NV：血管新生类疾病ME类：黄斑水肿类疾病DR：糖尿病性视网膜病变RVO：视网膜静脉阻塞 AMD：年龄相关性黄斑变性 pmCNV：病理近视性脉络膜新生血管

ICNV：特发性脉络新生血管PDR：增值性糖尿病性视网膜病变 ROP:早产儿视网膜病变 DME：糖尿病性黄斑水肿 RVO-ME：视网膜分支静脉阻塞继发的黄斑水肿NV和ME类疾病的核心致病因素是VEGF过表达LauraKowalczuk,etal.PLoSONE6(3):e17462.Mark

E.

Kleinman,etal.Ophthalmologica2010;224(suppl1):16–24NV类疾病血管新生基底膜降解增殖、出芽融合重排形成管腔分支出芽管腔延伸、血管成熟VEGF参与血管新生所有过程ME类疾病血管渗漏VEGF参与血管渗漏所有过程正常血管连接蛋白减少、消失血管壁松散、解体视网膜脱离、水肿VEGFs：血管内皮生长因子家族抗VEGF已成为NV及ME类的一线治疗方法wAMD中国老年性黄斑变性诊疗路径英国国家卫生与临床

优化研究所AMD指南美国眼科学会AMD眼科

临床指南芬兰国家AMD指南PCV亚太PCV共识

美国眼科学会PCV共识pmCNV美国眼科学会PM专家共识DME我国DR临床诊疗指国际眼科理事会糖尿病眼病防治指南美国眼科学会DR眼科临床指南美国眼科学会DR眼科临床指南RVO-ME欧盟RVO指南美国眼科学会RVO指南英国皇家RVO指南加拿大RVO专家共识NV类ME类指南一线推荐9.08.75.66.35.22年注射针数研究纳入2227名wAMD患者，经过雷珠单抗治疗。发现如果没有高强度的治疗,3个月后视力获益就会逐渐消失

欧洲1英国新西兰德国法国意大利TheAURAStudy,adaptedfromHolzFGetal.BrJOphthalmol2015;99(2):220–226.各个国家平均视力改变值早期2年真实世界研究显示雷珠单抗治疗wAMD频次不足难以维持视力获益13万眼的5年真实世界研究显示累计治疗次数与视力获益呈正相关ThomasACiulla,etal.OphthalmolRetina.2022Apr2;S2468-6530(22)00150-6.但是频繁的玻璃体腔注射给患者和医生带来繁重的负担，也会增加注射带来的副作用风险，未来的治疗尤其需要关注治疗负担的问题降低治疗负担的策略降低清除率增加摩尔剂量提高亲和力延长半衰期采用更长作用时间的抗VEGF药物01基因治疗03长效缓释系统PDS给药系统缓释制剂：如傲迪适02康柏西普阿柏西普采用更长抗VEGF药物作用时间的药物是最有效的方法目录康柏西普更低剂量下强效持久多靶点高亲和中国自主研发，分子优越的全新一代抗VEGF融合蛋白——低剂量下强效持久,降低患者负担1.HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-1592.WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206高亲和长间隔FC片段稳定二聚体样结构，延长半衰期二聚化关键位点，稳定与VEGF的结合，提高结合效率；降低等电点，延长有效作用时间D4模拟VEGFR-2与VEGF-A的结合，保证与VEGF-A的全面结合D3模拟VEGFR-1与VEGF-A，VEGF-B及PlGF的结合D2D2D3D4FC片段高亲和力对VEGF抑制时间更长1.StewartMW.BrJOphthalmol.2008;92(5):667–82.NguyenQD,ShahSM,HafizG,etal.Ophthalmology2006;113:1522–323.AbstractfromPeterK.Kaiser,MD亲和力提高亲和力最低有效抑制浓度较低作用时间延长康柏西普较阿柏西普多一个D4结构域D2D3D4FC片段1.HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-1592.WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206康柏西普阿柏西普原装D4结构域稳定同型受体聚合，增强与VEGF的亲和力亲和力42371234567123456VEGFR2VEGFR2VEGFR2VEGFR271234567123456康柏西普RuchC,SkiniotisG,SteinmetzMO,etal.NatureStructural&MolecularBiology,2007,14(3):249.VEGFD4结构域带来更高的亲和力亲和力ELISA检测康柏西普、阿柏西普、单抗等对VEGF的亲和力

CD450药物浓度(pmol/l)康柏西普阿柏西普康柏西普阿柏西普结合所需阿柏西普(pM)结合所需康柏西普(pM)结合所需贝伐单抗(pM)VEGF-A16521±56±357±12VEGF-A12145±1726±9692±214VEGF-B314±104122±75不结合PlGF211±89147±76不结合康柏西普与VEGF-A165的结合能力最强，半数结合所需浓度比阿柏西普低约4.2倍，这也解释了康柏西普0.5mg就已经有很好疗效，而阿柏西普需要用到2mg康柏西普与VEGF家族中血管新生和渗漏相关因子都可结合，且结合能力最强1.De-ChaoYu,etal.MolecularTherapy2012,20:938-947更低清除率来更长药物作用时间JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).Jocelynholashetc.VEGFtrap:AVEGFblockerwithpotentantitumoreffects,2002ChinJBiologicalsApril2012，Vol.25No.4AbstractfromPeterK.Kaiser,MD清除率降低清除率（延长半衰期或降低等电点)药物清楚速率变慢作用时间延长清除率低，药物浓度下降速度更慢药物作用时间延长康柏西普更高分子量，清除率更慢CrowellSR,etal.TranslationalVisionScience,Technology,8(6).分子量康柏西普较阿柏西普多一D4结构域，分子量143kD。阿柏西普115kD21342134VEGFR-1VEGFR-2567567阿柏西普3232康柏西普332244IgG1蛋白分子量更大，半衰期更长，也就是清除率更慢玻璃体腔半衰期（天）分子量D4结构域带来更低等电点，增加与VEGF亲和力并减少康柏西普的清除等电点1.JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688. /protparam/2.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).3.HolashJ.ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug20;99(17):11393-8康柏西普N糖基化位点

每个位点可结合1~2个唾液酸康柏西普中，两个D4可结合4~8个唾液酸

极大地降低了蛋白的等电点：阿柏西普8.82

Vs.

康柏西普6.43(5.68-7.47)生理环境下（pH=7.0）：

康柏西普带负电荷阿柏西普带正电荷细胞膜带有负电荷同性相斥，不容易被细胞吸附，减少非特异吸附，清除慢增加摩尔剂量，更长药物作用时间JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).Jocelynholashetc.VEGFtrap:AVEGFblockerwithpotentantitumoreffects,2002ChinJBiologicalsApril2012，Vol.25No.4AbstractfromPeterK.Kaiser,MD摩尔剂量增加摩尔剂量药物初始药物浓度更高作用时间延长作用时间药物浓度药物作用时间高摩尔浓度药物作用时间6mgRTH258治疗wAMD一年内52%患者可以维持3个月给药间隔维持12周治疗间隔的比例RTH258亲和力与雷珠单抗相当，分子量仅26kD,半衰期更短。分子结构并无持久优势摩尔剂量是雷珠单抗的22倍，阿柏西普的13倍，康柏西普的65倍。药物作用时间延长[1]DugelPU,KohFA,OguraY,etal..Ophthalmology,2020,127(1):72-84.0.5mg康柏西普虽然摩尔剂量低，但其亲和力更高，等电点更低，分子量更大仍能在良好获益的同时，有更少的注射针数9.14注射次数9.26注射次数5.8注射次数11.2注射次数~12注射次数~12注射次数7.5注射次数~12注射次数7.5注射次数Ophthalmology.2014Sep;121(9):1740-7；AmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167；NEnglJMed.2006Oct5;355(14):1432-44；NEnglJMed.2006Oct5;355(14):1419-31；Ophthalmology.2012Dec;119(12):2537-48.STAR研究：康柏西普0.5mg3+Q3M治疗PCV疗效显著STAR研究：黎晓新教授牵头的多中心RCT研究，纳入249名PCV患者，分为3+Q3M组和3+T&E组3+Q3M组一年平均注射针数6.56针RWS研究：康柏西普0.5mg3+Q3M治疗方案疗效显著*P=0.004logMAR视力变化CRT（μm）变化真实世界研究：王红教授回顾性分析了wAMD患者105眼，分为1+PRN组（N=51）和3+Q3M组（N=54），观察两组患者的BCVA，CRT和CNV渗漏面积。3+Q3M组一年平均注射针数6针，视力提高近4行SciRep.2020May14;10(1):8010.小结真实世界研究显示：治疗频次不足难以维持视力获益，需要更加持久的抗VEGF药物降低治疗负担1康柏西普更高亲和力，更低等电点，更长半衰期，更低清除率使得其作用更加持久2注册研究及真实世界研究均显示，康柏西普在0.5mg低剂量下可以达到3个月给药间隔，显著降低患者的治疗负担3目录康柏西普更佳药物经济学为中国患者点亮清澈眼睛朗沐®最美药物经济学在DRGs及DIP政策下，让国家、临床、患者三方获益最大化为国家节约医疗支出为医院降低药占比为中国患者降低负担3452.8元/支相同的3+Q3M方案，相同的注射次数，获益大不同针/年字母获益610针/年字母获益6-0.2针/年字母获益65.2CLEAT-IT2研究：多中心，随机，双盲研究，wAMD患者随机分配接受阿柏西普0.5mg或2mgQ4W，0.5mg，2mg或4mgQ12W方案治疗AmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167.RegilloCD,etal.AmJOphthalmol.2008;145(2):239-248HeierJS,BoyerD,NguyenQD,etal.Ophthalmology,2011,118(6):1098-1106.康柏西普0.5mg,3+Q3M,PHOENIX研究（n=81）1PHOENIX研究:多中心、双盲、随机、假注射对照的Ⅲ期临床试验.受试者随机接受康柏西普0.5mg治疗和假注射，每月1次，连续3次。PIER研究:随机、双盲、假注射的对照研究，AMD患者接受雷珠单抗注射液0.3mg、0.5mg或假注射每月1次，连续3次，此后每3个月注射1次。STONE研究显示：真实世界中，康柏西普更少注射仍有更好视力获益研究名称研究类型研究时间视力较治疗前变化注射次数雷珠单抗LUMINOUS

RWS(5000)第1年-0.8+5.6+2.6+1+1.34.3（WAVEGermany）5.5（HELIOSNetherlands）5.7(HELIOSBelgium)4.7(Sweden)2.1(CHINA)阿柏西普EpsteinD.et.AlRWS(n=85)第1年+7.27.7HAlmuhtaseb

.et.AlRWS(n=223)第1年+88康柏西普STONERWS(n=3713)wAMD（n=872）PCV（n=231)第1年+6.22+4.76+2.881.852.192.