第10章 肿瘤及其他细胞增生性课件

第十章肿瘤及其他细胞增生性疾病的分子机制2024/11/11第10章肿瘤及其他细胞增生性第一节细胞增殖与细胞凋亡第二节肿瘤细胞增生的分子机制第三节血管生成的分子机制2024/11/12第10章肿瘤及其他细胞增生性第一节细胞增殖与细胞凋亡一、细胞增殖二、细胞凋亡2024/11/13第10章肿瘤及其他细胞增生性一、细胞增殖1.终末分化细胞神经元、心肌细胞和骨骼肌细胞等不增殖，始终处于G0期2.稳定型细胞增殖不活跃，绝大多数处于G0期增殖活跃，分裂补充皮肤表皮细胞、肠上皮细胞和血细胞，子代细胞包括成熟细胞和干细胞两部分3.干细胞2024/11/14第10章肿瘤及其他细胞增生性细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的增殖静止分化衰老凋亡ApoptosisSenescence2024/11/15第10章肿瘤及其他细胞增生性二、细胞凋亡(apoptosis)

在正常生理或病理状态下，由细胞内特定基因的程序性表达而介导的细胞死亡隐性时相（latentphase）

可逆，细胞形态无变化执行时相（executivephase）

不可逆，核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小及出现凋亡小体（apoptoticbody）2024/11/16第10章肿瘤及其他细胞增生性细胞凋亡的时相和形态变化2024/11/17第10章肿瘤及其他细胞增生性细胞凋亡的关键分子——胱天蛋白酶●

胱天蛋白酶（caspases）

活性中心含有半胱氨酸残基，该酶可以水解底物蛋白质中特异部位的天门冬氨酸残基羧基侧的肽键，使底物蛋白质失活●

结构：

半胱天冬酶原=N端的原域+中间的p20

结构域+C端的p10结构域●

活性中心：半胱氨酸残基●底物：

Asp-X●

特点：级联活化

2024/11/18第10章肿瘤及其他细胞增生性胱天蛋白酶的活化2024/11/19第10章肿瘤及其他细胞增生性细胞凋亡的信号转导途径●

死亡受体途径

病毒感染等

↓

FasL+Fas→FADD

↓

活化的caspase8

↓

活化的caspase3

↓

细胞凋亡2024/11/110第10章肿瘤及其他细胞增生性DNA损伤等

↓

p53蛋白上调Bax

↓Bax在线粒体上穿孔

↓细胞色素c释放

↓凋亡体(caspase9、Apaf1及细胞色素c)

↓

细胞凋亡●

线粒体途径2024/11/111第10章肿瘤及其他细胞增生性细胞凋亡的信号转导途径2024/11/112第10章肿瘤及其他细胞增生性第二节肿瘤细胞增生的分子机制一、癌基因二、抑癌基因三、DNA修复基因四、调节细胞凋亡的基因五、癌基因、抑癌基因和调节凋亡的基因在肿瘤发生中的协同作用2024/11/113第10章肿瘤及其他细胞增生性人类对肿瘤认识的过程

岩—捻之内如山岩，故名之。早治得生，迟则内溃肉烂而死中医---营卫不通，邪气居其中癌---明代

肿疡---公元前2024/11/114第10章肿瘤及其他细胞增生性西医对肿瘤的认识2500年前有癌的记载1775年----英国医生Pott发现阴囊癌，确立了环境致癌说1918-1933---日本、英国的科学家证实了环境致癌说。抽烟---肺癌黄曲霉素---肝癌物理性因素---阳光，X线病毒基因突变2024/11/115第10章肿瘤及其他细胞增生性肿瘤:细胞的非正常增殖!细胞非正常增殖是无目的、不受机体生长信号控制的增殖Quiescence分化衰老凋亡XXX2024/11/116第10章肿瘤及其他细胞增生性CancerisalossofgrowthregulationCellsgrowwhentheyshouldn’t,formingatumorCellsgrowwheretheyshouldn’tinvasion,metastasis2024/11/117第10章肿瘤及其他细胞增生性肿瘤（Cancer,Tumor,Carcinoma）Cancer----恶性肿瘤Tumor---包括良性和恶性肿瘤Carcinoma---上皮来源的恶性肿瘤Sarcoma----间皮来源的恶性肿瘤

2024/11/118第10章肿瘤及其他细胞增生性分子肿瘤学癌基因（Oncogene）的提出2024/11/119第10章肿瘤及其他细胞增生性Oncogenes（癌基因）

促进细胞增殖抑制细胞分化抑制细胞凋亡抑制细胞增殖促进细胞分化促进细胞凋亡TumorSuppressorGenes（抑癌基因）2024/11/120第10章肿瘤及其他细胞增生性一、癌基因一类与癌的生成有关的基因，其过分活跃的特性造成细胞的致癌。癌基因以一种遗传上显性的方式起作用c-oncogene细胞癌基因proto-oncogene原癌基因v-oncogene病毒癌基因2024/11/121第10章肿瘤及其他细胞增生性

由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因viral-oncogene(v-癌基因

)病毒癌基因2024/11/122第10章肿瘤及其他细胞增生性细胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)

正常的宿主细胞中与病毒癌基因同源的基因，又称为原癌基因

●细胞的必需基因。●编码生长因子及其受体、信号转导分、转录因子、Cyclin及CDK等●c-onc是v-onc的来源2024/11/123第10章肿瘤及其他细胞增生性

病毒癌基因细胞癌基因内含子无有突变点突变或缺失突变正常时无功能较强的细胞转化活性正向调节细胞增殖细胞癌基因与病毒癌基因的差别2024/11/124第10章肿瘤及其他细胞增生性

细胞癌基因都是细胞内固有的基因，正常情况下参与细胞的增殖和分化的调控。当基因的结构和功能发生变异、并具有使细胞发生恶性转化作用时，被称为癌基因细胞癌基因vs癌基因2024/11/125第10章肿瘤及其他细胞增生性cellularoncogene(c-癌基因)细胞癌基因

亦称原癌基因（proto-oncogene）。是细胞内正常存在的基因，通常参与调节细胞的增殖和生长。它的突变或不恰当表达会引起细胞癌变

由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因viral-oncogene(v-癌基因)病毒癌基因病毒癌基因vs细胞癌基因2024/11/126第10章肿瘤及其他细胞增生性Thediscoveryofv-oncs慢性转化retroviruses急性转化retrovirusescauserapidcancerinanimalsinthelabcausetumorsinefficientlyafterprolongedperiodoftime2024/11/127第10章肿瘤及其他细胞增生性病毒癌基因来自何处?2024/11/128第10章肿瘤及其他细胞增生性病毒癌基因起源于宿主细胞

2024/11/129第10章肿瘤及其他细胞增生性AcutelytransformingretrovirusesChronicallytransformingretroviruses

RU5GAGPOLENVU3RRousSarcomaVirusRU5GAGPOLENVU3R“typicalretrovirus”V-oncogeneSRC第一个成功分离的病毒癌基因Src(从鸡Rous肉瘤)2024/11/130第10章肿瘤及其他细胞增生性细胞癌基因表达产物的功能

是细胞中的必需基因，对维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增殖起重要作用

Whatdooncogenesencode?Proteinsthatareinvolvedingrowthcontrolanddifferentiation2024/11/131第10章肿瘤及其他细胞增生性细胞癌基因表达产物的种类细胞膜的生长因子受体（HER-2、fms、kit)生长因子（sis、int-2)生长因子受体信号的细胞内信号转导分子（ras、src、fyn、raf、abl)

细胞核内的转录因子（myc

、c-jun、fos）

2024/11/132第10章肿瘤及其他细胞增生性细胞癌基因活化的机制●

点突变(pointmutation)

放射线或化学致癌物引起的基因单个碱基的改变●

基因扩增(geneamplification)

细胞通过增加基因拷贝数，使表达产物增多的过程●

DNA重排(DNArearrangement)

同一染色体上基因的重新排列组合●

染色体易位(chromosomaltranslocation)

不同染色体断裂后重新连接不正确，如IgH基因转录活化部位和bcl2基因的连●病毒基因启动子及增强子的插入

2024/11/133第10章肿瘤及其他细胞增生性TumorSuppressorGeneTumorSusceptibilityGeneRecessiveOncogeneRecessiveOncogene二、抑癌基因

一类编码产物起抑制细胞增殖和抑制肿瘤发生的基因2024/11/134第10章肿瘤及其他细胞增生性•在肿瘤组织中“失活”•可以是肿瘤特异乳腺癌-BRCA1/BRCA

视网膜母细胞瘤-RB•可以在各种肿瘤广泛存在

所有肿瘤的50%有p53突变抑癌基因与肿瘤2024/11/135第10章肿瘤及其他细胞增生性

原癌基因表达产物的负调控分子

DNA修复酶

Withoutthem,themutationrateincreases

细胞周期抑制分子

Checkthateverything’sokaybeforemovingonWithoutthem,celldivisionisderegulated

促进细胞凋亡的分子

Withoutthem,highlydamagedcells,orcellsnotgettingpropersignals,don’tkillthemselves抑癌基因表达产物的功能2024/11/136第10章肿瘤及其他细胞增生性抑癌基因的结构与功能Rbp532024/11/137第10章肿瘤及其他细胞增生性RB基因

第一个发现的抑癌基因，位于13q14，全长200kb，含27个外显子。产物定位于细胞核，含有病毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点人类第一个肿瘤抑制基因的发现FriendSH,BernardsR,RogeljS,WeinbergRA,RapaportJM,AlbertDM,DryjaTP.AhumanDNAsegmentwithpropertiesofthegenethatpredisposestoretinoblastomaandosteosarcoma.

Nature.1986Oct16-22;323(6089):643-6.Retinoblastoma,Rb2024/11/138第10章肿瘤及其他细胞增生性27个外显子26个内含子mRNA

4.7kb,编码928个氨基酸105-110kDa的核内蛋白位于染色体13q14Rb基因2024/11/139第10章肿瘤及其他细胞增生性Rb基因产物的生物学活性调节细胞周期控制G1和S期交界点与其磷酸化状态有关gatekeeperofthecellcycle2024/11/140第10章肿瘤及其他细胞增生性Rb磷酸化对细胞周期的影响2024/11/141第10章肿瘤及其他细胞增生性Rb作用

低磷酸化的pRb结合并灭活E2F1，使细胞不能通过G1-S检验点（checkpoint）；高磷酸化的pRb不结合E2F1，S期必需的基因产物如二氢叶酸还原酶，胸苷激酶，DNA聚合酶α等合成受限，细胞周期的进展受到抑制2024/11/142第10章肿瘤及其他细胞增生性E2F/DPCyclinECyclinAOthergenesDNApolymerasea核苷酸合成酶DNA修复酶(RAD51)复制起始复合物相关基因Cdk2DNA复制激活基因E2F调控的靶基因2024/11/143第10章肿瘤及其他细胞增生性

Rb基因异常主要表现为等位基因缺失和基因突变，多发生在13-17外显子上。最初在视网膜母细胞瘤中发现，后来在多种肿瘤中均发现该基因的异常。小细胞肺癌异常为50%，骨肉瘤47%，乳腺癌32%Rb基因异常与肿瘤2024/11/144第10章肿瘤及其他细胞增生性p53基因临床上超过50%的肿瘤有p53基因异常1979年，发现SV40转化的细胞中与SV40-largeT抗原结合而被误认为癌基因，直到1989年才被证实为抑癌基因2024/11/145第10章肿瘤及其他细胞增生性P53

基因的结构编码393氨基酸组成的53kDa蛋白20kb定位于人类染色体17p13.1，11个外显子2024/11/146第10章肿瘤及其他细胞增生性p53基因产物的生物学功能细胞周期的调控DNA修复细胞分化细胞凋亡InhibitsProliferationStimulatesApoptosis是控制G1/S期的关键分子

决定是否启动DNA合成决定细胞是否凋亡

2024/11/147第10章肿瘤及其他细胞增生性P53---基因组的卫士P53蛋白调节细胞周期和DNA修复基因的表达紫外线照射或其他DNA损伤引起的细胞周期阻滞依赖于p53,突变的p53不能阻止DNA损伤细胞进入S期2024/11/148第10章肿瘤及其他细胞增生性三、DNA修复基因负责修复DNA复制时产生的错配的一类抑癌基因相关疾病MSH2和MLH1基因突变导致遗传性非息肉型结肠癌2024/11/149第10章肿瘤及其他细胞增生性四、调节细胞凋亡的基因BCL2基因家族

滤泡型B淋巴瘤中存在染色体易位↓免疫球蛋白重链基因的转录活化部位与位于

18q21区的BCL2基因连接↓

Bcl2蛋白过量表达↓

B淋巴细胞凋亡减少，数量大大增加↓淋巴细胞骨髓浸润2024/11/150第10章肿瘤及其他细胞增生性五、肿瘤发生是癌基因、抑癌基因和调节凋亡的基因的协同作用肿瘤发生是多步骤过程。以多发性腺瘤样息肉转变为结肠癌为例：

1.APC基因纯合子突变

上皮细胞增生

2.

DNA甲基化程度降低

增生发展为早期腺瘤

3.

原癌基因k-ras活化

腺瘤生长加快

4.抑癌基因DCC丧失功能

腺瘤进展到晚期

5.抑癌基因p53失活

腺瘤转变为腺癌2024/11/151第10章肿瘤及其他细胞增生性促进正常细胞向肿瘤细胞的转化因素正常细胞DNA损伤体细胞基因突变DNA损伤DNA修复DNA修复失败DNA修复缺陷抑癌基因缺陷DNA修复基因失活原癌基因活化抑癌基因失活凋亡基因失调细胞增生>细胞死亡肿瘤细胞2024/11/152第10章肿瘤及其他细胞增生性第三节血管生成的分子机制一、血管形成的类型二、血管生成的基本过程和参与的细胞因子三、血管生成的信号转导四、肿瘤血管生成2024/11/153第10章肿瘤及其他细胞增生性一、血管形成的类型●血管发生(vasculogenesis)

从无到有的血管形成过程

●

血管生成(angiogenesis)

在原有血管基础上以芽生和非芽生方式形成新血管2024/11/154第10章肿瘤及其他细胞增生性基本过程参与因子血管基底膜降解纤溶酶原激活物，基质金属蛋白酶血管内皮细胞的增殖，构成原始血管VEGF+VEGFR+NRP1(神经绒素1)血管内皮细胞与平滑肌细胞、外周细胞、细胞外基质作用，形成稳定血管Ang1（促血管生成素1）+内皮细胞膜受体Tie-2，整合素及其配体血管内皮细胞恢复到静息状态促进血管生长的因子表达下调二、血管生成的基本过程和参与的细胞因子2024/11/155第10章肿瘤及其他细胞增生性三、血管生成的信号转导VEGF信号转导2024/11/156第10章肿瘤及其他细胞增生性

生理性血管肿瘤血管生成方式芽生及非芽生芽生、非芽生及征用式等调节因子来源和种类生理性来源生理性来源及瘤细胞调节因子表达有时空顺序时空顺序紊乱