医学教材 阿达木单抗治疗类风湿关节炎-上海长征医院

阿达木单抗治疗类风湿关节炎上海长征医院徐沪济教授

TNF-

抗体发展历程全人抗体1st鼠源2nd人鼠嵌合3rd部分人源化10%鼠蛋白全人（无鼠蛋白）25%鼠蛋白100%鼠蛋白英夫利昔单抗(Remicade)CDP571CDP870(certolizumab)MAK195阿达木单抗TechnologyProgressesfromMouseto

Fully-humanAntibodiesMouseAntibody0%HumanMouseTechnologyProgressesfromMouseto

Fully-humanAntibodiesChimericantibody75%human(mouseAgbindingdomainsfusedtohumanAb)MouseHumanTechnologyProgressesfromMouseto

Fully-humanAntibodiesHumanizedantibody90%human(mouseCDRloopsfusedtohumanAb)MouseHumanTechnologyProgressesfromMouseto

Fully-humanAntibodiesHumanantibody100%humanHuman阿达木单抗-简介首个被批准的TNF的全人单克隆抗体

对TNF具有高度亲和力和选择性长半衰期(12-14天)进入临床研究超过11年全球被批准6大适应症，35万使用患者人源性骨破坏软骨破坏作用机理巨噬细胞成纤维细胞破骨细胞软骨细胞MMPsRANKL骨软骨Synovialtissue阿达木单抗IL-1IL-6TNFTNFTNFTNFT细胞B细胞浆细胞RF和其他自身抗体1997200220032004200520092006RA批准US02,EU03Crohn’sDisease批准US&EU2007Psoriasis批准US2007&EU2008首位受试者入选JIA批准US200820072008PsA批准US&EU2005AS批准US&EU2006RA注册临床中国2007-2008阿达木单抗-简史阿达木单抗-RA主要临床试验（1）未使用过MTX者MTX治疗效果欠佳者TNF抑制剂

治疗效果欠佳者与其他DMARD合用与MTX合用单用ReActReActReActReActSTARDE019ARMADAReActSTARM04-705(中国)011PREMIERPREMIER研究RA患者特点国家/病程治疗方式用量/时间入选患者数PREMIER-早期(病程小于3年)-未使用过MTX-北美/欧洲/澳大利亚阿达木单抗40mgEOW+MTXVS阿达木单抗VSMTX2年799PREMIEROLE阿达木单抗40mgEOW5年数据497DE019-各种病程-使用MTX效果欠佳-未使用过TNF抑制剂-美国/加拿大阿达木单抗40mgEOW+MTX阿达木单抗20mgQW+MTX安慰剂+MTX1年619DE019OLE阿达木单抗40mgEOW+MTX5年数据553M04-705-各种病程-使用MTX效果欠佳-未使用过TNF抑制剂-中国阿达木单抗40mgEOW+MTX阿达木单抗80mgEOW+MTX安慰剂+MTX24周302M04-705OLE阿达木单抗40mgEOW+MTX共102周214阿达木单抗-RA主要临床试验（2）1.BreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-372.

BreedveldFC,etal.ACR2008.

3.

ArthritisRheum2004;50(5):1400-1411

4.KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168PREMIER:

阿达木单抗治疗未使用MTX的早期RABreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37PREMIERPREMIER研究设计MTX

*

(n=257)阿达木单抗40mgeow(n=274)阿达木单抗40mgeow+MTX*(n=268)1040周52799RA患者*起始剂量为7.5mg/周并迅速加量，根据患者的病情和耐受性调整用药剂量，最大剂量为20mg/周随机入选104周(2年)双盲，活性药物对照期主要终点指标(ACR50/mTSS)PREMIERBreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37-大于18岁-病程＜3年

-≥8SJC,≥10TJC-ESR>28mm/h或CRP>1.5mg/dL->1关节侵蚀或RF阳性-未使用过MTX平均值阿达木单抗+MTXn=268阿达木单抗n=274MTXn=257病程(y)0.70.70.8mTSS18.118.821.9JE*11.011.313.6JSN7.17.58.2估计每年TSS进展25.626.727.4基线影像学特征PREMIER*p<0.05各治疗组间JE:JointErosionScore;JSN:JointSpaceNarrowingScoreBreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37平均值阿达木单抗+MTXn=268阿达木单抗n=274MTXn=257SJC(66)21.121.822.1TJC(68)30.731.832.3DAS286.36.46.3CRP(mg/dL)3.94.14.0基线疾病活动性情况PREMIERBreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-3752周和104周不同治疗组ACR反应率§p<0.001vs.ADAandp=0.022vs.MTX;†p<0.001vs.ADAandp=0.002vs.MTX#p=0.043vsADA;*p<0.001vsADAandvs.MTXPREMIERBreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-3701020304050607080ADA+MTXADAMTXACR7001020304050607080ADA+MTXADAMTXACR20%患者比例736954506356#§†01020304050607080ADA+MTXADAMTXACR50625942374643**464726282828**52周104周ADA:阿达木单抗自基线改变的平均值不同时期各治疗组mTSS的平均改变值01.90010.41.30.85.73.50246810120265278104阿达木单抗+MTXMTX***阿达木单抗32.15.5*p<0.001阿达木单抗+MTXvsMTX单用和阿达木单抗单用**p<0.001阿达木单抗vsMTX单用******BreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37PREMIER周安全性数据PREMIER事件阿达木单抗+MTX阿达木单抗MTXN=268N=274N=257病人年=482病人年=435病人年=429严重不良事件18.521.115.9感染性不良事件123110119严重感染2.9*0.71.6结核0.200恶性肿瘤0.40.90.9淋巴瘤000.2脱髓鞘疾病000表格中的数字针对每100病人年*P<0.05与阿达木单抗单用比较BreedveldFC,etal.ArthritisRheum2006;54(1):26-37PREMIER后续开放性研究

-5年结果BreedveldFC,etal.ACR2008.PREMIEROLE-497名患者进入后续的开放性研究，-均接受ADA单一治疗（每2周40mg）-停止使用MTX，可根据病情变化慎重考虑重新使用MTX

治疗5年获得完全缓解的患者比例%患者比例-从影像学数据判断，53%的患者在5年之中关节损伤没有发生恶化。-40%的病人已经达到了临床缓解。-35%的患者达到完全缓解，恢复正常的关节功能。-早期即开始合用ADA+MTXPREMIER后续研究-不良事件事件阿达木单抗(开放期)N=497病人年=1335.2严重感染3.3机会性感染0结核0.1恶性肿瘤(otherthan非黑色素瘤的皮肤癌和淋巴瘤)0.8NMSC(非黑色素瘤的皮肤癌)<0.1淋巴瘤<0.1狼疮样综合症0脱髓鞘疾病0PREMIER&PREMIEROLE结论本研究显示治疗早期活动性RA与两种药物单用相比阿达木单抗和MTX的联合治疗可获取更佳治疗效果

-更佳的临床改善-更多患者的获益

-更显著的关节破坏的延缓早期即开始联合使用可获取更佳的长期预后

-关节破坏的延缓甚至阻止-临床改善-功能改善以及恢复

-更多患者的获益DE019

阿达木单抗治疗各期MTX效果欠佳的RAEdwardCK,etal.ArthritisRheum

2004;50(5):1400-1411

DE019所有患者同时接受MTX年安慰剂阿达木单抗

20mgqw阿达木单抗

40mgeow120阿达木单抗

40mgeow双盲期开放期543N=619 553 304DE019KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168DE019研究设计-大于18岁-≥6SJC,≥9TJC-CRP>1mg/dL->1关节侵蚀或RF阳性-MTX效果不佳*-未使用过TNF抑制剂*MTX使用至少3月,12.5-25mg/周稳定剂量至少4周主要终点指标(ACR20/HAQ/mTSS)平均值阿达木单抗40eow

+MTXn=207阿达木单抗20qw+MTXn=212安慰剂+MTXn=200病程(y)11.011.010.9mTSS72.166.466.4JE41.436.737.2JSN30.729.729.2基线影像学特征DE019KeystoneEC,etal.ArthritisRheum2004;50(5):1400-111年时各治疗组的ACR20,HAQ变化情况ArthritisRheum2004;50(5):1400-1411ACR20HAQ■阿达木单抗40mgeow+MTX▲阿达木单抗20mgqw+MTXΟ安慰剂+MTX*p≦0.001vs安慰剂1年时各治疗组的mTSS变化情况■阿达木单抗40mgeow+MTX▲阿达木单抗20mgqw+MTXΟ安慰剂+MTX*p≦0.01vs安慰剂†p≦0.001vs安慰剂ArthritisRheum2004;50(5):1400-1411安全性数据-常见不良事件ArthritisRheum2004;50(5):1400-1411KeystoneEC,etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168

DE019DE019后续开放性研究

-5年影像学结果(n=120)(n=120)(n=113)关节侵蚀评分(JointErosionScore)(n=92)(n=92)(n=86)年DE019双盲期开放期:阿达木单抗40mgeow+MTX

KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168关节间隙狭窄评分(JSN)(n=120)(n=120)(n=113)(n=92)(n=92)(n=86)DE019年KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168双盲期开放期:阿达木单抗40mgeow+MTX

JSN:JointSpaceNarrowingScoreTotalSharpScore(n=120)(n=120)(n=113)(n=92)(n=92)(n=86)58%noprogressionYearDE019KeystoneEC,etal.etal.EULAR2007,Barcelona,#THU0168双盲期开放期:阿达木单抗40mgeow+MTX

M04-705:

阿达木单抗中国注册临床试验M04-7052007-2008国内11家研究中心参与HaerbinShanghaiBeijingGuangzhouXi’an解放军总医院北京协和医院中日友好医院哈尔滨医科大学第一临床医学院仁济医院长征医院长海医院西京医院中山大学第三附属医院广州医学院第二附属医院Hefei安徽医科大学第一附属医院07年8月20日国内首位入选患者M04-705所有患者同时接受MTX（周）安慰剂(n=60)阿达木单抗(n=121)

40mgeowsc阿达木单抗(n=121)

80mgeowsc12240阿达木单抗40mgeowsc双盲期开放期

后续开放期10234研究设计主要疗效指标：ACR20有效率M04-705入选标准X排除标准筛选期-4//70天安全随访期所有患者同时接受MTX（周）安慰剂(n=60)阿达木单抗(n=121)

40mgeowsc阿达木单抗(n=121)

80mgeowsc12240阿达木单抗40mgeowsc双盲期

开放期

70d安全随访期34观察指标M04-705入选标准X排除标准筛选期-4

次要疗效指标:

-ACR50,70有效率-SJC,TJC,-VAS(疼痛,患者或医生对活动性评估)HAQSF-36

次要疗效指标:

-ACR20,50,70有效率-SJC,TJC,-VAS(疼痛,患者或医生对活动性评估)HAQSF-36主要疗效指标：ACR20有效率

安全性评估(AE)生命体征,实验室指标,PPD,胸片,心电图研究结果

M04-705基线特征平均值安慰剂+MTXn=60阿达木单抗40+MTXn=121阿达木单抗80+MTX

n=121年龄(岁)494949病程(y)7.78.26.4晨僵(min)807271SJC(个)111210TJC(个)242421疼痛VAS(mm)606359医生评价活动性VAS(mm)606259患者评价活动性VAS(mm)6064*58*HAQ(分)1.31.41.4CRP(mg/L)192121RF(U/ml)179143144*P=0.046vs安慰剂，其余P值均>0.05ITT人群主要疗效指标-12周时ACR20有效率*P=0.004ADA40vs安慰剂，#P=0.026ADA80vs安慰剂*#ITT人群不同治疗周时ACR20有效率ADA40+MTXADA80+MTX安慰剂+MTXADA40+MTX28.140.555.457ADA80+MTX22.335.546.351.2安慰剂+MTX13.62028.335（周）******#*P<0.05vs安慰剂，#P<0.001vs安慰剂ITT人群次要疗效指标(1)-12周时ACR50/70有效率***P<0.05ADA40vs安慰剂ITT人群次要疗效指标(2)-12周时其他观察指标情况P值a:ADA40vs安慰剂；P值b：ADA80vs安慰剂ITT人群次要疗效指标(3)-24周ACR20/50/70有效率12周24周ACR20ACR50ACR70安慰剂/ADA40ADA40ADA80/ADA40ITT人群安慰剂/ADA40ADA40ADA80/ADA40安慰剂/ADA40ADA40ADA80/ADA40N=59N=119N=11612周和24周各治疗组对应的ACR20有效率双盲期开放期次要疗效指标(4)-24周时其他观察指标情况24周时自基线的变化值ITT人群SF-36各项评分也较基线有明显改善各观察指标24周和12周之间的改善值TJCSJCVAS(疼痛)VAS(医生评价)VAS(患者评价)HAQITT人群

安慰剂/ADA40ADA40/ADA40ADA80/ADA40

较12周均有进一步明显改善安全性评估(1)双盲期开放期安慰剂+MTXADA40+MTXADA80+MTX安慰剂→ADA40ADA40→ADA40ADA80→ADA40n=60n=121n=121n=59n=119n=116至少可能相关AE*18(30%)46(38%)38(31.4%)14(23.7%)41(34.5%)29(25%)严重程度的AE003(2.5%)001(0.9%)SAE003(2.5%)1(1.7%)3(2.5%)4(3.4%)至少可能相关SAE*0001(1.7%)2(1.7%)2(1.7%)感染12