幻灯4-从分子结构到临床实践

从分子结构到临床实践朗沐®分子结构优越的全新一代抗VEGF融合蛋白独有D4结构域，多靶点、强效持久CONTENTS目录结构优越——独有D4结构域，多靶点、强效持久质量标杆——唯一纳入《国家基本药物目录》与《中国药典》与时俱进——眼科抗VEGF治疗的需求与发展JostBJonas.LancetGlobHealth.2014Feb;2(2):e65-6.YauJWY,etal.GlobalPrevalenceandMajorRiskFactorsofDiabeticRetinopathy.DiabetesCare.2012;35:556LP–564.PeigeSong,

et

al.JGlobHealth.2019Jun;9(1):010427.2009年全球20-79岁DR患者1.62亿2(百万)(百万)AMD：老年人常见的致盲性眼病，第3大导致患者视力低下的原因DME：工作年龄人群视力损害和致盲的主要原因，第5大导致患者视力低下的原因RVO：发病率仅次于糖尿病视网膜病变，第2大常见的视网膜血管性疾病(百万)眼底血管性疾病患者数量众多，严重威胁患者视力1.LauraKowalczuk,etal.PLoSONE6(3):e17462.2.Mark

E.

Kleinman,etal.Ophthalmologica2010;224(suppl1):16–24血管新生血管渗漏以VEGFs为主的血管新生促进因子过表达血管新生促进因子

血管生成抑制因子血管新生调控稳态VEGF过表达是引起血管性眼病的主要原因VEGFs：血管内皮生长因子家族抗VEGF药物已成为各类眼底血管性疾病的一线（AMD/PCV、DME、RVO-ME、CNV）或重要疗法（DR、ROP、NVG）新生血管类疾病水肿类疾病年龄、环境遗传、光照血糖、炎症等

血管新生促进因子血管生成抑制因子90年代2004年贝伐单抗哌加他尼那雷珠单抗阿柏西普康柏西普2006年2011年2013年未来核酸适配体类，只能拮抗VEGF-A165一种亚型单抗类抗，仅拮抗VEGF-A融合蛋白类，可拮抗VEGF-A、VEGF-B及PlGF，全面拮抗VEGFR1和VEGFR2通路缓释制剂缓释装置其它机制药物新研发的抗VEGF药物着眼于更长给药间隔的临床需求2021ASRSPAT趋势调查显示：对于未来新药的期待，80%美国医生、71.3%国际医生选择了耐久性ASRS：美国视网膜专家学会越来越长的给药间隔不同药物都在探索更长的给药间隔增加注射相关风险、患者心理和经济负担疗效欠佳，视力较基线无改善2期研究--Q1M&Q3M12个月提升约8个字母，维持期4.5次注射Q3M给药视力提升小于1行康柏西普注册研究-0.5mgQ1M12个月提升10个字母，维持期仅2.8次注射PIERandEXCITE研究-Q3M3期研究-Q2M雷珠单抗阿柏西普3期研究-Q3M同样是融合蛋白，为什么康柏西普能实现维持期季度给药，成为给药间隔最长的抗VEGF药物呢？1.HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-1592.WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206全新一代抗VEGF融合蛋白分子结构优越是康柏西普强效持久的根本原因D2：模拟VEGFR-1与VEGF-A，VEGF-B及PlGF的结合D3：模拟VEGFR-2与VEGF-A的结合，保证与VEGF-A的全面结合D4：二聚化关键位点，提高亲和力，强效持久；降低等电点、增加分子量，延长有效作用时间Fc片段：稳定二聚体样结构，延长半衰期D2D3D4FC片段独有D4:强效持久多靶点:多重强效AbstractfromPeterKaiser,MD提升药物有效作用时间的重要途径中，增加亲和力最为重要时间药物浓度最小有效浓度药物有效作用时间亲和力增加最小有效浓度减小药物作用时间延长亲和力半衰期摩尔浓度时间药物浓度最小有效浓度药物有效作用时间摩尔浓度增加药物作用时间延长时间药物浓度最小有效浓度半衰期延长清除率变慢药物作用时间延长药物有效作用时间PeterKaiser教授指出：增加亲和力、延长半衰期、增加摩尔浓度，是提升药物作用时间的重要途径！＞＞WangX,BoveAM,etal.FrontCellDevBiol.2020Nov16;8:599281StuttfeldE.IUBMBLife.2009Sep;61(9):915-22.康柏西普分子结构优越，亲和力更高独有D4结构域，让药物与VEGF的结合更紧密71234567123456VEGFR2VEGFR271234567123456VEGFR2VEGFR2234234康柏西普423VEGF更有力量，结合更紧密VEGFVEGFD4结构域是二聚化的关键位点药物与VEGF结合更紧密，从而提高药物亲和力1.De-ChaoYu,etal.MolecularTherapy2012,20:938-947经典的ELISA检测证实:康柏西普与VEGF-A,VEGF-B,PlGF结合能力最强结合所需阿柏西普(pM)结合所需康柏西普(pM)结合所需贝伐单抗(pM)VEGF-A16521±56±357±12VEGF-A12145±1726±9692±214VEGF-B314±104122±75不结合PlGF211±89147±76不结合康柏西普与VEGF-A165的结合能力最强，半数结合所需浓度比阿柏西普低约4.2倍，这也解释了康柏西普0.5mg就已经有很好疗效，而阿柏西普需要用到2mg康柏西普与VEGF家族中血管新生和渗漏相关因子都可结合，且结合能力最强CD450药物浓度(pmol/l)康柏西普阿柏西普BrJOphthalmol.2008;92(5):667–8;Ophthalmology2006;113:1522–32;AbstractfromPeterK.Kaiser,MD亲和力的增加，使康柏西普无需更高浓度，便能延长有效作用时间作用时间药物浓度D4结构域增强康柏西普与VEGF的结合力，提高了亲和力康柏西普的药物有效抑制浓度降低康柏西普对VEGF的有效作用时间更长药物有效作用时间药物有效作用时间有效抑制浓度JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).HolashJ.ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug20;99(17):11393-8康柏西普2个D4结构域可结合4~8个唾液酸，极大降低了蛋白等电点1康柏西普(6.43)

pI值低于阿柏西普(8.82)，生理环境下带负电荷2,3康柏西普带负电荷，不易被细胞吸附，非特异性吸附少，游动性好，利于捕获VEGF，延长半衰期PI：等电点，是蛋白质分子所带净电荷为零时其所在溶液的pH值pI降低(6.43)唾液酸康柏西普细胞膜及基质带负电荷生理环境下（pH=7.4）：阿柏西普带正电荷；康柏西普带负电荷康柏西普分子结构优越，半衰期更长D4结构域降低药物等电点，使药物不易被细胞吸附/protparam/低等电点的康柏西普带负电荷，与带正电荷的VEGF正负相吸进一步提升与VEGF的亲和力VEGF-A（pI

9.16）康柏西普(pI

6.43)VEGF-B（pI

7.98）PlGF（pI

8.52）生理环境下（pH=7.4）中，分子所带电荷不同异性相吸，天生一对：带负电的康柏西普与带正电的VEGF“异性相吸”，亲和力又进一步增加CrowellSR,etal.TranslationalVisionScience,Technology,8(6).康柏西普更大分子量，也是延长半衰期的原因之一分子量更大，半衰期更长2134567213456733223232VEGFR-1VEGFR-2IgG1康柏西普阿柏西普44康柏西普较阿柏西普多了D4结构域，分子量143kD，阿柏西普115kDAmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167.RegilloCD,etal.AmJOphthalmol.2008;145(2):239-248HeierJS,BoyerD,NguyenQD,etal.Ophthalmology,2011,118(6):1098-1106.临床研究证明，只有分子结构优越的康柏西普，才能在Q3M的方案下保持优异疗效针/年字母获益610针/年字母获益6-0.2针/年字母获益65.2CLEAT-IT2研究：多中心，随机，双盲研究，wAMD患者随机分配接受阿柏西普0.5mg或2mgQ4W，0.5mg，2mg或4mgQ12W方案治疗康柏西普0.5mg,3+Q3M,PHOENIX研究（n=81）1PHOENIX研究:多中心、双盲、随机、假注射对照的Ⅲ期临床试验.受试者随机接受康柏西普0.5mg治疗和假注射，每月1次，连续3次。PIER研究:随机、双盲、假注射的对照研究，AMD患者接受雷珠单抗注射液0.3mg、0.5mg或假注射每月1次，连续3次，此后每3个月注射1次。相同的3+Q3M方案，相同的注射次数，康柏西普获益大不同1.HolzFG,etal.Retina.2020Sep;40(9):1673-1685.2.WeiW.2017CCOS.3.EpsteinD,etal.Retina.2016Sep;36(9):1773-7.4.AlmuhtasebH,etal.Eye(Lond).2017Jun;31(6):878-883.真实世界STONE研究同样证实：康柏西普更少注射仍有更好视力获益研究名称研究类型研究时间视力较治疗前变化注射次数雷珠单抗LUMINOUS

RWS(5000)第1年-0.8+5.6+2.6+1+1.34.3（WAVEGermany）5.5（HELIOSNetherlands）5.7(HELIOSBelgium)4.7(Sweden)2.1(CHINA)阿柏西普EpsteinD.et.AlRWS(n=85)第1年+7.27.7HAlmuhtaseb

.et.AlRWS(n=223)第1年+88康柏西普STONERWS(n=3713)wAMD（n=872）PCV（n=231)第1年+6.22+4.76+2.881.852.192.090.5mg康柏西普与2mg康柏西普视力获益相似无需更大剂量，更加安全康柏西普nAMD的2期AURORA研究：患者随机分配，26例患者接受康柏西普0.5mg3+PRN治疗，26例患者接受康柏西普2.0mg3+PRN治疗2mg组和0.5mg组疗效无显著差异2mg组疗效优于0.5mg组阿柏西普wAMD的2期CLEAT-IT2研究：患者随机分配接受阿柏西普0.5mg或2mgQ4W，0.5mg，2mg或4mgQ12W治疗9.0*2mg每月5.4#0.5mg每月5.2*

2mg每3月4.2#4mg每3月2.6*0.5mg每3月周ETDRS字母数固定给药1815129603012345678912101113.69.914.312.4MonthMeanchangeinBCVAfromBaseline(Letters)0.5mgPRN2.0mgPRNP＞0.05小结增加药物亲和力、延长半衰期、增加摩尔浓度，是提升药物有效作用时间的重要途径康柏西普分子结构优越，独有D4结构域，以更高亲和力，更长半衰期的结构优势，成为给药间隔最长的抗VEGF药物雷珠单抗、阿柏西普在临床试验中均显示季度给药效果欠佳，而康柏西普无论在注册研究还是真实世界研究中，均有良好视力获益，且注射针数更少，这是康柏西普分子结构优越性的直接体现国家基药为国民——朗沐®被纳入2018版《国家基本药物目录》唯一荣获“中国工业大奖”(2018)的生物创新药唯一荣获“中国工业大奖”(2018)的生物创新药唯一被纳入《国家基本药物目录》，惠及更多患者基本药物功能定位123654突出基本防治必需保证质量优先使用降低负担保障供应《关于完善国家基本药物制度的意见》政策解读，药物政策与基本药物制度司，2018-09-19，中国政府网，/yaozs/s3578/201809/01dcff495f0544b4ae678f0f94369f44.shtml唯一荣获“中国工业大奖”(2018)的生物创新药作为同治疗领域唯一国家基本药物，践行基药责任和担当民族创新担道义，国家基药惠国民国家基本医疗保险制度在是党中央、国务院领导下的顶层设计，是实现“健康中国”的重大民生工程、保障工程。然而进口产品联手以各种理由，坚持不愿降价2021年新一轮国家医保谈判朗沐®挺身而出，响应国家号召承担起民族创新药进口替代、优惠中国患者的崇高使命唯一承诺在中国市场降价以“单支价格最低、注射支数最少、疗效安全性优”的更佳药物经济学优势助力普惠民生的国家医保作为同治疗领域唯一国家基本药物朗沐®践行了“防治必需、安全有效、基本保障、临床首选、基层能够配备”的基药责任和担当朗沐®最美药物经济学：3452.8元/支中国品质，领先国际——朗沐®被纳入2020版《中国药典》唯一荣获“中国工业大奖”(2018)的生物创新药唯一被纳入《中国药典》，奠定质量标杆药典是一个国家记载药品规格、标准的法典，具有法律约束力康柏西普眼用注射液获2020版《中国药典》收载，是唯一新增融合蛋白类药物、唯一眼用注射产品康柏西普质控严格，得到国家和世界的认可，是同类药物标杆，代表了中国眼用注射液的最高水平雷珠单抗和阿柏西普尚未被五大主流药典收载眼科同类产品质量标杆康柏西普眼用注射液不溶性微粒与美国药典标准一致，高于日本药典和英国药典不溶性微粒中国药典标准与国际一致，生物学活性、唾液酸含量检测方法更先进检定方法康柏西普眼用注射液内毒素标准与阿柏西普一致，高于雷珠单抗内毒素康柏西普眼用注射液符合多国药典标准抗VEGF药物康柏西普雷珠单抗阿柏西普内毒素标准<0.4EU/ml<4EU/ml<0.4EU/ml类别中国药典(2020年版)美国药典日本药典英国药典眼用溶液/眼用注射液≥10μm：≤50粒/ml≥25μm：≤5粒/ml≥50μm：≤2粒/ml≥10μm：≤50粒/ml≥25μm：≤5粒/ml≥50μm：≤2粒/ml≥300μm：≤1粒/ml朗沐®是分子结构优越的全新一代抗VEGF融合蛋白，独特D4结构域，相较阿柏西普拥有更高亲和力、更长半衰期朗沐®成为给药间隔最长的抗VEGF药物，在良好视力获益的同时，注射针数更少朗沐®唯一被纳入《国家基本药物目录》，以最美药物经济学，惠及更多患者；唯一被纳入《中国药典》，符合多国药典标准，成为同类产品质量标杆唯一纳入《国家基本药物目录》(2018)的眼科抗VEGF药物总结Backup项目名称2020中国药典美国药典英国药典日本药典鉴别肽图胰蛋白酶裂解-反相高效液相色谱法相同相同相同N端氨基酸序列氨基酸序列分析仪或质谱法相同相同相同分子量还原型SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法相同相同相同电荷异质性还原固定pH梯度-等电聚焦法相同相同相同分子结构域免疫斑点法纯度和杂质电泳法SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法相同相同相同宿主细胞蛋白质残留量酶联免疫吸附法相同相同相同宿主细胞DNA残留量定量PCR法相同相同相同蛋白质A残留量酶联免疫吸附法相同相同相同效价生物学活性报告基因法琼脂扩散测试，直接接触测试和洗脱细胞增殖抑制法未见相对结合活性酶联免疫吸附法相同相同相同蛋白质含量紫外-可见分光光度法相同相同相同糖谱离子交换色谱法相同相同相同唾液酸含量反相高效液相色谱法colorimetrictestsorHPLC间苯二酚法相同细菌内毒素检查凝胶法和光度测定法相同相同相同理化检定可见异物灯检法不溶性微粒检查光阻法相同相同相同辅料检查聚山梨酯20含量比色法精氨酸含量反相色谱法未见注：欧洲药典主要用于统一欧洲各国原料药标准，除疫苗制剂外无其他制剂品种，所以不参与本次统计。中国品质，国际领先：中国药典使用的生物学活性和唾液酸含量检测方法更先进，标准更高不溶性微粒长期残留于眼内，可导致：炎症、眼底血管栓塞和肉芽肿2020版《中国药典》明确规定了康柏西普的不溶性微粒标准，高于日本药典和英国药典标准，与USP<789>眼用溶液不溶性微粒标准一致类别中国药典(2020年版)美国药典日本药典英国药典参考法规康柏西普眼用注射液，不溶性微粒检查通则0903不溶性微粒检査法<788>PARTICULATEMATTERININJECTIONS（注射液）<789>PARTICULATEMATTERINOPHTHALMICSOLUTIONS.（眼用溶液）<6.07>InsolubleParticulateMatterTestforInjections.（注射液）<6.08>InsolubleParticulateMatterTestforOphthalmicSolutions（眼用溶液）AppendixXIIIparticulatecontamination静脉注射液≥10μm：≤3000粒/支≥25μm：