第2章 药物代谢动力学课件

第二章药物代谢动力学

Pharmacokinetics研究对象：

1、药物体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）

2、血药浓度随时间变化的规律2024/10/301第2章药物代谢动力学第一节药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式（一）滤过水溶性扩散（二）简单扩散

脂溶性扩散（三）载体转运：选择性、饱和性、竞争性抑制

1.主动转运：耗能

2.易化扩散：不耗能二、影响药物通过细胞膜的因素药物浓度差、膜面积、药物脂溶性、细胞膜厚度、血流量2024/10/302第2章药物代谢动力学第二节药物的体内过程一、药物的吸收（用药部位血液循环）二、药物的分布（血液细胞间液、细胞内液）三、药物的生物转化（机体内药物化学结构变化）四、药物排泄2024/10/303第2章药物代谢动力学一、吸收(absorption)(一)给药途径1.消化道吸收:A、胃肠道吸收：口服药物经胃肠道粘膜下血管吸收进入血液循环（小肠系主要吸收部位）口服给药为最常用的给药方式：

优点：方便、安全、价廉。

缺点：起效较慢，吸收不完全，特殊病例不适宜采用。影响因素2024/10/304第2章药物代谢动力学首过消除（firstpasselimination)：

药物在胃肠吸收时，经胃肠及肝细胞代谢酶的部分灭活，或由胆汁排泄的量大，使进入体循环的有效药量减少的现象。如硝酸甘油、普萘洛尔等。B、舌下、直肠吸收；给药方式：舌下含化、栓剂或灌肠

优点：起效快，无首过消除。

缺点：吸收量有限，不规则。2024/10/305第2章药物代谢动力学2.皮下、肌肉组织吸收：注射药液到皮下、肌肉组织皮下、肌肉组织血管吸收进入血液循环。皮下注射（sc）给药方式肌肉注射（im）优点：起效快、吸收较完全。缺点：不够安全、不够经济。2024/10/306第2章药物代谢动力学

静脉给药（无吸收过程）静脉滴注（ivgtt）优点：起效最快，适用急、重症病例。动脉注射（ia）：仅用于少数特殊情况，一般不采用。2024/10/307第2章药物代谢动力学3.肺泡组织吸收：气体或挥发性药物经肺泡毛细血管吸收进入血液循环。给药方式：气雾剂吸入给药，吸收迅速，起效快。2024/10/308第2章药物代谢动力学4.皮肤组织吸收：脂溶性药物渗透皮肤，经皮下血管吸收进入血液循环。促皮吸收剂（氮酮）可促进皮肤吸收。给药方式：贴皮剂如硝酸甘油贴皮剂2024/10/309第2章药物代谢动力学(二)其他因素1.药物的理化性质脂溶性：大：脂溶扩散快，吸收快。脂/水分配系数小：脂溶扩散慢，吸收慢。（脂溶性大，极性小；极性大，脂溶性小）分子量大小：200D以下较易吸收。影响因素2024/10/3010第2章药物代谢动力学2.药物的剂型水溶性制剂吸收快。难溶性制剂（油剂、混悬剂）吸收慢3.吸收环境局部血流量大吸收快。局部血流量小吸收慢。2024/10/3011第2章药物代谢动力学二、分布（distribution）吸收入血的药物，经血液循环转运到效应器官的过程。影响药物分布的因素（一）体液的pH值和药物的理化性质药物的理化性质:药物的脂溶性、解离度、分子大小。脂溶性↑、解离度↓、分子小易透过生物膜2024/10/3012第2章药物代谢动力学PH=7.0

H++A-H+HAPH=7.4HAH++A-OH-细胞血管体液PH值胞外7.4，胞内7.0

弱酸性药物胞外解离＞胞内，易从胞内到胞外。弱碱性药物胞外解离＜胞内，易从胞外到胞内。如弱酸性巴比妥类药物中毒，用碳酸氢钠碱化血液和尿液，使其从脑细胞内向血液转移，减轻中枢抑制。2024/10/3013第2章药物代谢动力学（二）药物的血浆蛋白结合率DD+PDP结合型药物分子变大，不能通过毛细血管壁，不能分布。高：分布？因此，血浆蛋白结合率低：分布？给药部位血管细胞2024/10/3014第2章药物代谢动力学结合型药物的特点：药理活性暂时消失、不被消除、是可逆性结合。药物与血浆蛋白结合具有饱和性和竞争性抑制。血浆蛋白结合率高，起效慢，作用弱，作用持久。2024/10/3015第2章药物代谢动力学（三）局部器官血流量血流量大的组织、器官分布快、多，如：脑（70ml/min·100g）血流量小的组织、器官分布慢、少，如：脂肪（1ml/min·100g）再分布：药物首先向血流量大的器官分布然后向血流量小的组织转移。2024/10/3016第2章药物代谢动力学（四）药物与组织的亲和力某一组织内药物分布的多少，主要和药物与该组织的亲和力有关，如碘在甲状腺组织，

氯喹在肝组织。药物在靶器官的浓度，决定药物效应的强弱。2024/10/3017第2章药物代谢动力学（五）体内屏障组织1.血脑屏障(blood-brainbarrier)毛细血管壁神经胶质细胞脂溶性药物水溶性药物结合型药物××2024/10/3018第2章药物代谢动力学2.胎盘屏障(placentabarrier)

通透性与一般毛细血管相似，注意胎儿中毒或畸形。3.血眼屏障2024/10/3019第2章药物代谢动力学三、药物的代谢药物在体内发生的化学结构和药理活性的变化，也称生物转化。(一)药物代谢方式第一步药物氧化、还原、水解酶代谢型药物2024/10/3020第2章药物代谢动力学第二步药物代谢物或原型药物结合酶结合药物结合物：葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸基。2024/10/3021第2章药物代谢动力学（二）药物代谢酶系1.专一性酶（非微粒体酶）：AChE、MAO、COMT。2.非专一性酶（肝脏微粒体酶）细胞色素P450酶系统（肝药酶）①专一性低，活性有限，存在竞争性抑制。②个体差异大：如年龄、营养状态、病理状态、遗传等。③可被某些药物诱导或抑制。特性2024/10/3022第2章药物代谢动力学

（三）酶的诱导与抑制1.肝药酶诱导剂：使肝药酶活性，含量的药物。（苯巴比妥）2.肝药酶抑制剂：使肝药酶活性，含量的药物。（氯霉素）2024/10/3023第2章药物代谢动力学（四）药物代谢的结果1.药物活性消失，极性增加（多数）2.药物活性增强：可的松氢化可的松（少数）3.药物毒性增强：对硫磷对氧磷（个别）H+O2024/10/3024第2章药物代谢动力学四、药物的排泄（excretion）药物（代谢型、原型）经排泄器官排出体外的过程。2024/10/3025第2章药物代谢动力学（一）肾脏排泄1.肾小球滤过：除结合型药物外，均可经该途径排泄。2.肾小管重吸收：极性低、脂溶性高、非解离型的药物及其代谢物可重吸收。2024/10/3026第2章药物代谢动力学肾小管重吸收：重吸收的动力：管腔内外药物浓度差。影响重吸收的因素：

A、药物脂溶性大小；

B、管腔液PH值：苯巴比妥中毒碱化尿液解毒依据？2024/10/3027第2章药物代谢动力学弱酸性弱碱性2024/10/3028第2章药物代谢动力学3.肾小管主动分泌：系主动转运过程，无重吸收。弱酸性药转运系统（PG、丙磺舒）转运系统弱碱性药转运系统（奎宁、苯丙胺）因需载体参与，具有饱和性和竞争性抑制。2024/10/3029第2章药物代谢动力学（二）胆汁排泄：药物随胆汁经胆总管开口排入十二指肠。肝肠循环：肝肠问题：肠肝循环使药物作用时间？胆汁引流药物作用时间？2024/10/3030第2章药物代谢动力学（三）其它排泄途径1.乳汁排泄：多见于碱性药物（乳汁PH值低于血浆）。2.肺排泄：挥发性药物。3.唾液排泄：4.汗腺排泄：I-可经汗腺排泄。2024/10/3031第2章药物代谢动力学第三节房室模型房室模型概念：按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。一室模型将机体作为一个整体，药物吸收后迅速分布于全身并达到平衡。2024/10/3032第2章药物代谢动力学药物吸收消除logCT2024/10/3033第2章药物代谢动力学二室模型血流丰富的组织，分布较快，作为中央室。血流量小的组织，分布较慢，作为周边室。药物吸收中央室消除周边室2024/10/3034第2章药物代谢动力学A（分布相）B（消除相）TlogC由于用房室模型问题复杂，临床应用不便，运算困难。故有逐渐放弃趋势，转向采用无房室方法，解决实际问题。2024/10/3035第2章药物代谢动力学第四节药物消除动力学药物消除类型：一级动力学消除（恒比消除）:

零级动力学消除（恒量消除）:dCdt=-kCn

n=0dCdt=-kCnn=1药物消除(elimination):即血药浓度不断衰减的过程。药物消除=分布+代谢+排泄2024/10/3036第2章药物代谢动力学一、一级动力学消除概念：以原血浆药物量或浓度为起点，单位时间按恒定百分比速率消除药物。例：消除速率为10%•h-110090811091h1h1h8.172.92024/10/3037第2章药物代谢动力学特点：单位时间消除量与血药浓度成正比（消除能力未达饱和）。半衰期（T1/2）恒定，与C0无关。2024/10/3038第2章药物代谢动力学二、零级消除动力学概念：血浆药物单位时间内按恒定速度进行消除。例：某药按10mg•h-1消除。1001h10901h108010701h2024/10/3039第2章药物代谢动力学特点：消除能力达饱和按Vmax进行消除（与C无关）时量曲线为直线：dcdt=-K积分得：

Ct=-Kt+C0ct半衰期（T1/2）不恒定，与C0成正比。第2章药物代谢动力学1001h10901h108010701h100908172.9

1h1h1h1098.1一级零级2024/10/3041第2章药物代谢动力学一级消除动力学与零级消除动力学的关系一级消除动力学：多数药物按此型消除。零级消除动力学：药量过大（中毒）按此型消除，当药物消除至Vmax以下，转为一级动力学消除。零级一级tCＣ2024/10/3042第2章药物代谢动力学第五节体内药物的药量-时间关系一、血药浓度变化的时间过程（一）药-时曲线血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律，称为时量关系。2024/10/3043第2章药物代谢动力学最小中毒浓度最小有效浓度峰浓度潜伏期达峰时间2024/10/3044第2章药物代谢动力学曲线下面积（areaunderthecurve.AUC)tc2024/10/3045第2章药物代谢动力学一、消除半衰期（halflife，t1/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间50100T1/2第六节药物代谢动力学重要参数2024/10/3046第2章药物代谢动力学T1/2反映药物消除的快慢：

T1/2长：药物消除慢

T1/2短：药物消除快2024/10/3047第2章药物代谢动力学T1/2实际指导意义：1.确定给药的间隔时间（约为一个T1/2）。2.预测停药后体内药物基本消除的时间（约为5个T1/2）。2024/10/3048第2章药物代谢动力学3.预测达稳态血药浓度（Css）的时间（约为5个T1/2）。Css：即间断连续给药，时量曲线呈水平波动。ＭECTC23415第2章药物代谢动力学二、血浆清除率（plasmaclearance，CL）：即单位时间内有多少容积血浆中的药物被消除。单位：L•h-1、或ml•min-1、L•kg-1•h-12024/10/3050第2章药物代谢动力学三、表观分布容积（apparentvolumeofdistributionVd）药物在体内分布达到平衡或稳态时，按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。即理论上药物在体内体液中分布的容积数。Vd=AC单位：L，A—药物总量，C—血药浓度2024/10/3051第2章药物代谢动力学Vd值反映药物在体内分布范围的广窄：Vd值大药物分布范围广；Vd值小药物分布范围窄；Vd的计算：Vd=AC0C0—零时血药浓度。2024/10/3052第2章药物代谢动力学2024/10/3053第2章药物代谢动力学四、生物利用度（bioavailability）：指吸收进入体循环的药物相对量（与用药量相对）和速度。F=用F表示；AD

100%A—吸收药量D—用药量2024/10/3054第2章药物代谢动力学

绝对口服生物利用度=

（多用于药动学计算）口服后AUC静注AUC100%TC2024/10/3055第2章药物代谢动力学

相对生物利用度=

（多用于评比制剂质量）受试药AUC标准药AUC100%标准药受试药tc2024/10/3056第2章药物代谢动力学某药三种制剂F相等，但Tpeak、Cmax、Emax不相同2024/10/3057第2章药物代谢动力学（七）稳态血药浓度（Css）tc100507515017587.5187.5193.8196.9198.493.896.998.4