骨质疏松症的诊疗新进展

骨质疏松症的诊疗(zhěnliáo)新进展共六十一页

静悄悄的流行病

骨质疏松（OsteoporosisOP）继癌症、糖尿病、精神类疾病、心血管疾病及呼吸类疾病之后(zhīhòu)的全球第六大常见病，极易引起骨折[1]

NormalBoneOsteoporoticBone[1]ShiXL,etal.ChinJIntegrMed.2011Jul;17(7):556-60.共六十一页[2]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊治(zhěnzhì)指南(2011年)[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011(4):2－17.世界卫生组织（1994WHO）：OP是一种以骨量低下(dīxià)，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。美国国立卫生研究院(2001NlH)[2]：OP是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病。骨强度反映了骨矿密度和骨质量。骨质疏松症概述共六十一页骨折[3]TheNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA285:785-795,2001骨密度

骨质量[3]结构转换率损伤累积矿化程度(chéngdù)基质(胶原,交联)骨强度共六十一页IOF[4]

预计中国大陆(dàlù)骨质疏松和骨量低下的患者总和在

2006年69,400，000人

2020年286,600,000人

2050年533,300,000人[4]IOF：TheAsianAuditEpidemiology,costsandburdenofosteoporosisinAsia2009骨质疏松症流行病学(liúxínɡbìnɡxué)共六十一页[5]RäkelAetal.ClinIntervAging.2011;6:89-99.[6]骨质疏松症中国白皮书.中华健康(jiànkāng)管理学杂志，2009,3(3):148-154[7]LeeJ,etal.EndocrinolMetab2013;28:180-191.[8]陈树清,等.中华老年医学杂志.2007;26(8):638-639.据WHO统计，美国、欧洲及日本约有7500万骨质疏松患者[5]美国50岁及以上人群中，骨质疏松症的患病率达55%[5]卫生部2002年至2005年调查结果显示，骨质疏松症患病率名列居民慢性疾病患病率第三[6]骨质疏松症发病率均随着年龄增加而增加，老年人群更易发生骨质疏松症[7]2007年中国(zhōnɡɡuó)骨质疏松性骨折后1年内女性死亡率达17％[8]累积骨质疏松症患病率%年龄(岁)对2008-2010年韩国KNHANES数据进行回顾性分析，共纳入17208例骨质疏松症患者，采用双能X线骨密度仪测定骨密度。分析发病率，年龄、性别及发病部位共六十一页医学界（WHO）将这三种(sānzhǒnɡ)疾病放在同样重要位置治疗高血脂预防心肌梗塞防治骨质疏松症预防骨折治疗高血压预防中风共六十一页女性骨质疏松(shūsōnɡ)发病原因骨质疏松症发病(fābìng)原因共六十一页男性骨质疏松发病(fābìng)原因共六十一页1,25（OH)2D3水平下降是老年人发生骨质疏松的主要(zhǔyào)原因维生素Ｄ摄入和吸收减少肝肾功能减退羟化酶活性降低老年人户外活动减少紫外线照射减少1,25(OH)2D3减少肌力下降神经肌肉协调性下降易跌倒继发性甲旁亢骨吸收增加骨矿化减少骨形成减少骨基质形成减少骨胶原和骨基质蛋白合成减少肠钙吸收减少血钙浓度下降骨

质疏松骨折原发性骨质疏松症发病(fābìng)机制共六十一页成骨细胞：增殖

、分化(fēnhuà)

、凋亡

影响骨骼局部因子(yīnzǐ)合成肠钙吸收

尿钙排泄

PTH性激素合成

[9]AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集

、分化

骨形成

骨吸收

糖皮质激素骨内主要途径骨外主要途径骨量丢失糖皮质激素性骨质疏松症发病机制[9]共六十一页

固有因素人种(白种人和黄种人)老龄(lǎolínɡ)女性绝经母系家族史

非固有因素低体重性腺功能低下吸烟过度饮酒,咖啡,碳酸饮料等体力活动缺乏制动(zhìdònɡ)饮食营养失衡蛋白质摄入不足或过多高钠饮食钙和VitD缺乏影响骨代谢的疾病应用影响骨代谢的药物骨质疏松症危险因素共六十一页国际骨质疏松症基金会(IOF)骨质疏松症风险一分钟测试题您是否曾经因为轻微碰撞或者跌倒就会伤到自己的骨骼？您的父母有没有过轻微碰撞或跌倒就发生髋部骨折情况？您经常连续3个月以上服用“可的松、强的松”等激素药品(yàopǐn)？您身高是否比年轻时降低了(超过3cm)?您经常大量饮酒吗？您每天吸烟超过20支吗？您经常患腹泻吗？(由于消化道疾病或者肠炎而引起)女士回答:您是否在45岁之前就绝经了？女士回答:您是否曾经有过连续12个月以上没有月经(除了怀孕期间)?男士回答:您是否患有阳萎或者缺乏性欲这些症状？只要其中有一题回答结果为“是”,即为阳性。骨质疏松症风险(fēngxiǎn)评估共六十一页身高(shēnɡāo)变矮骨折(gǔzhé)(脊柱、髋部、腕部)

疼痛

驼背骨质疏松症临床表现共六十一页

肱骨椎骨(zhuīgǔ)（常见）桡骨股骨(gǔgǔ)（严重）骨质疏松骨折部位共六十一页纤维骨痂软骨骨痂骨性骨痂纤维骨痂软骨骨痂骨性骨痂非骨质疏松(shūsōnɡ)性骨折2-4个月较非骨质疏松骨折愈合时间(shíjiān)延长骨质疏松性骨折软骨骨痂向骨性骨痂转变缓慢骨质疏松骨折的愈合共六十一页骨折(gǔzhé)愈合延迟疼痛加剧骨质疏松加重再骨折风险增加[10]郭世绂.中华骨质疏松和骨矿盐(kuànɡyán)疾病杂志.2008；1（2）：81-4.骨质疏松骨折的恶性循环[10]共六十一页[11]WHO技术报告(bàogào)丛书921.日内瓦:世界卫生组织；2003.WHO骨密度诊断(zhěnduàn)标准[11]诊断标准骨密度T值正常T≥−1骨量低下（骨量减少）−2.5＜T＜−1骨质疏松症T≤−2.5严重骨质疏松症T≤−2.5并伴一处或多处有脆性骨折临床通用指标：脆性骨折——骨强度下降的最终体现，发生即可诊断骨质疏松症。骨密度（BMD）是目前最佳的定量指标，但仅能反映大约70%的骨强度。

双能X线吸收法（DXA）——诊断金标准临床上推荐的测量部位为：腰椎和髋关节原发性骨质疏松症的诊断标准共六十一页治疗基础治疗治疗酌情治疗基础治疗FRAX危险评估骨密度测定T≤-2.5-2.5<T≤-1T>-1高风险中风险低风险骨折有无预防骨质疏松危险因素治疗骨密度测定防治(fángzhì)的第一环节诊断和制订(zhìdìng)治疗策略的重要一环骨松性骨折患者分层治疗的有力武器原发性骨质疏松症的诊疗流程共六十一页定义：尚无骨质疏松单有骨质疏松危险因素者目的：防止或延缓(yánhuǎn)其进展避免发生第一次骨折定义：已有骨质疏松症，T值<=-2.5，或已发生过脆性骨折目的(mùdì)：避免发生再次骨折骨质疏松症的预防[12][12]中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会《原发性骨质疏松症临床诊疗指南》共六十一页美国国立卫生研究院(NIH)[13]美国国家骨质疏松(shūsōnɡ)基金会(NOF)北美绝经学会(NAMS)[14]指南(zhǐnán)各种骨质疏松的基础治疗钙和维生素D的充足摄入[13]NIHConsensus.JAMA,2001,285(6):785-95.[14]TheNorthAmericanMenopauseSociety.Menopause,2001,8(2):84-95.骨质疏松症的防治共六十一页调整生活(shēnghuó)方式骨质疏松症防治(fángzhì)基本措施坚持健康的生活方式，宜摄入富含维生素D、钙、低盐和适量蛋白质的均衡膳食避免嗜烟、酗酒，慎用影响骨代谢的药物适当户外活动和日照，进行适度有助骨健康的体育锻炼和康复治疗共六十一页健康基本补充剂钙剂：成人钙元素摄入推荐量800mg/d，绝经后妇女和老年人为1000mg/d。可减缓骨丢失，改善骨矿化,是骨量提高的物质基础。维生素D：成年人推荐量为200IU/d；老年人推荐量为400-800IU/d；治疗剂量可以800-1200IU/d。其参与钙磷调节，维持体内(tǐnèi)钙磷稳态，促进钙吸收及骨形成，增加肌力，预防跌倒。共六十一页抑制骨吸收药物促进骨形成药物多重作用药物其它双膦酸盐甲状旁腺激素活性维生素D及其类似物维生素K2降钙素锶盐植物雌激素雌激素中草药SERMs（选择性雌激素受体调节剂）骨质疏松症治疗(zhìliáo)药物共六十一页羟乙膦酸钠Etidronate

-邦得林，依膦氯甲膦酸钠Clodronate

-骨膦(针剂(zhēnjì)) 帕米膦酸钠Pamidronate

-阿可达(针剂)阿仑膦酸钠Alendronate

-福善美

固邦利塞膦酸钠Residronate-Actonel

唑来膦酸Zoledronate-密固达/依固

双膦酸盐类共六十一页

特异性定位于骨重吸收表面被破骨细胞摄取抑制破骨细胞褶皱边缘(biānyuán)的形成，抑制骨吸收BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表层(biǎocéng)细胞(源于成骨细胞)有活性的破骨细胞无活性的破骨细胞凋亡的破骨细胞双膦酸盐的作用机制共六十一页副反应：一过性发热、骨痛、肌痛；下颌骨坏死(huàisǐ)；非典型骨折。双膦酸盐的安全性用药(yònɡyào)前监测肾功肌酐清除率<35ml/min不用此类药物。有食道炎、活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食道炎者慎用。共六十一页唑来膦酸药代特性(tèxìng)

不经过体内代谢以原型经肾脏排出

一年一次静脉滴注双膦酸药物治疗，通过一年的良好依从性，确保实现(shíxiàn)骨质疏松治疗的实际疗效共六十一页降钙素类制剂(zhìjì)：鲑鱼降钙素—密钙息鳗鱼降钙素—益盖宁机制抑制破骨细胞的生物活性和减少其数量，从而防止骨钙流失并增加骨钙量，明显缓解疼痛

促进骨痂血管化和软骨增殖加速(jiāsù)骨折修复时间降钙素共六十一页欧洲人用药品(yàopǐn)委员会（CHMP)调查[15]2012年7月20日，由于(yóuyú)降钙素鼻喷剂长期治疗骨质疏松症患者获益未显著高于风险，因此鼻喷剂撤出欧洲市场。肯定了降钙素注射或输注剂型在以下适应症应用的获益大于风险：•

预防急性制动引起的急性骨丢失，如近期骨质疏松骨折并合并严重疼痛的患者，建议治疗时间为2周，最长疗程4周。• 治疗降钙素应限于对替代疗法无效或不适合其他治疗的二线使用，除特殊情况可延长至6个月外，正常情况下治疗时长不应超过3个月，如果考虑潜在获益超过风险，可以间断重复给予。• 肿瘤引起的高钙血症。[15]http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/public_health_alerts/2012/07/human_pha_detail_000065.jsp&mid=\WC0b01ac058001d126共六十一页鲑鱼(ɡuīyú)降钙素与肿瘤风险[16]增加肿瘤(zhǒngliú)风险不建议用于骨质疏松症的常规治疗[16]OvermanRA.AnnPharmacother.2013;47:1675-84.共六十一页机制：抑制骨转换阻止骨丢失,雌激素或雌孕激素补充疗法,是防治绝经后骨质疏松的有效措施(cuòshī)。适应症：60岁以前的围绝经和绝经后妇女,特别是有绝经期症状（如潮热、出汗等）及有泌尿生殖道萎缩症状的妇女。雌激素类(Estrogen)共六十一页禁忌证雌激素依赖性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌)血栓性疾病不明原因阴道(yīndào)出血及活动性肝病和结缔组织病为绝对禁忌证。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤者慎用。共六十一页改善骨骼及心脏(xīnzàng)健康情况骨骼(gǔgé)心脏乳房子宫不会影响乳房及子宫选择性雌激素受体调节剂(SERMs)机制：抑制破骨细胞活性，降低骨转换至妇女绝经前水平。共六十一页适应症：预防和治疗绝经后骨质疏松症安全性：少数患者服药期间会出现潮热和下肢痉挛症状，潮热症状严重的围绝经期妇女暂时不宜用；轻度增加静脉栓塞的危险性，故有静脉栓塞病史(bìnɡshǐ)及有血栓倾向者如长期卧床和久坐期间禁用共六十一页

[17]ReproducedfromJBoneMinerRes.2001;16:1846-1853withpermissionoftheAmericanSocietyforBoneandMineralResearch.治疗(zhìliáo)前治疗(zhìliáo)后适用于：破骨细胞功能严重低下，低血钙，甲状旁腺机能低下[17]。甲状旁腺激素(PTH)共六十一页共六十一页活性维生素D能促进骨形成和矿化，并抑制骨吸收，对增加骨密度有益。能增加老年人肌肉力量(lìliɑng)和平衡能力，降低跌倒的危险，进而降低骨折风险。活性维生素D共六十一页NOF（美国国家(guójiā)骨质疏松基金会）和中国GIOP共识2013:推荐活性维生素D优于普通维生素D与普通(pǔtōng)维生素D相比：活性维生素D可能更适于老年人、肾功能不全及1-α羟化酶缺乏者，并还有免疫调节和抗跌倒作用(增加肌力和平衡能力)活性维生素D包括:1-α羟基维生素D，不需经肾脏羟化酶羟化即有活性，推荐剂量0.5～1.0ug/d。共六十一页改善(gǎishàn)骨微观，提高骨强度口服2g/日，睡前服用，最好(zuìhǎo)在进食2小时之后

锶盐欧洲药品管理局（EMA）[18]警告：缺血性心脏病、外周血管疾病、脑血管疾病、未控制的高血压的患者中避免使用锶盐[18]AbrahamsenB.OsteoporosInt.2014;25:757-62.共六十一页适应症：用于提高(tígāo)骨质疏松症患者的骨量禁忌：不能与华法林合用维生素K2共六十一页1、有肾结石、肾钙化(gàihuà)：

尽量不用钙和维生素D

用药前、用药中常规B超2、24小时尿钙高（大于350mg/8.75mmol)调整钙和维生素D用量3、血钙高不用钙和PTH治疗(zhìliáo)中的问题共六十一页4、骨折愈合期：尽量不用抑制骨吸收强的药，如双膦酸盐5、有血栓发生风险时不用：雌激素、SERMs、锶盐；注意：准备坐长途飞机前停用3天以上(yǐshàng)用药共六十一页6、被强调(qiángdiào)需要计算的药：静脉输注的双膦酸盐：肌酐清除率＜35mL/min不用甲状旁腺激素：肌酐清除率＜30mL/min不推荐(tuījiàn)使用锶盐：肌酐清除率＜30mL/min不推荐使用。共六十一页7、口服药被强调(qiángdiào)的服用时间：口服(kǒufú)双膦酸盐：餐前半小时锶盐：睡前服用，最好在进食2小时之后维生素K2（四烯甲萘醌）：饭后服用（空腹服用时吸收较差，必须饭后服用）共六十一页8、双膦酸盐用药(yònɡyào)前要问的病史：口服双膦酸盐：有胃及十二指肠溃疡、返流

性食道炎者不用。预防下颌骨坏死：患有严重(yánzhòng)口腔疾病或需要接受牙科手术的患者不建议用。（如正在服用者可停药半年以后或骨吸收生化标志物达到正常水平才施行手术，而且手术后至少停用双膦酸盐3个月。）

共六十一页可与骨吸收抑制剂或骨形成促进剂联合使用同时应用双膦酸盐及甲状旁腺素制剂，不能取得加倍的疗效序贯应用骨形成促进剂和骨吸收抑制剂，能较好维持疗效，临床上是可行的抗骨质疏松(shūsōnɡ)联合用药不建议同时应用相同作用机制的药物尚无明确证据指出各种抗OP药物序贯应用的禁忌。可根据个体情况酌情选择。共六十一页骨质疏松与中医学类似名称有“骨痿”、“骨枯”、“骨极”等。传统医学认为：肾为先天之本，主骨生髓，骨的生长、发育、强劲、衰弱与肾精盛衰关系密切，肾精充足则骨髓生化有源，骨骼(gǔgé)得以滋养强健有力；肾精亏虚则骨髓生化乏源，骨髓失养，骨矿含量下降，骨密度降低而发生骨质疏松。骨质疏松(shūsōnɡ)的中医认识共六十一页1.肝肾阴虚证治法：补益肾阴，强身壮骨。方药：左归丸。2.肾阳衰微证治法：温补肾阳，强壮筋骨。方药：右归丸。3.血虚水盛证治法：养血利水。方药：当归芍药散。4.气虚(qìxū)血瘀证治法：益气养血。方药：十全大补汤。骨质疏松症的辩证(biànzhèng)方药共六十一页临床用药可在符合中医辨证论治理论(lǐlùn)的前提下，选用一些经现代药理研究证实对骨质疏松症具有针对性治疗作用的药物，如川断、骨碎补、菟丝子、接骨木、狗脊、萆薢、鹿角胶、阿胶、炙龟甲、炙鳖甲、杜仲、赤芍、川芎、牛膝等。治疗骨质疏松症常用(chánɡyònɡ)中药共六十一页骨碎补：功能主治为补肾强骨，续伤止痛。作用机理（1）提高碱性磷酸酶活性，促进成骨细胞增殖，骨的形成，抑制破骨细胞的吸收，对机体骨代谢起调节作用。（2）调节血钙、甲状旁腺素水平(shuǐpíng)，促进骨形成，抑制骨吸收。（3）降低血清中LEP（瘦素）、IL-6水平和骨组织ADRB2（β2-1肾上腺素受体）表达，抑制骨吸收。（4）发挥雄激素效应。共六十一页淫羊藿：功能主治为补肾阳，强筋骨，祛风湿。作用机理：（1）增加成骨细胞OPG

（骨保护素）mRNA水平和上清液中OPG蛋白分泌水平（2）抑制(yìzhì)（破骨细胞细胞核因子κB受体活化因子）RANKmRNA的表达。

共六十一页补骨脂：功能主治补肾助阳，纳气平