ACEI与糖尿病高血压治疗指南

ACEI与糖尿病高血压治疗指南

最新共识糖尿病/肾病流行病学糖尿病/肾病高血压控制新目标糖尿病/肾病蛋白尿降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响对肾功不全/糖尿病患者降压共识(美国肾脏病基金会2000年）福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用讨论提要10/28/20242Type2Diabetes,

thedevelopmentofdefinitionDiabetesmellitus:-GlucosecentricityDiabesity:-Diabetes+ObesityDiabetesmellipidtus:-FFA－LipotoxicityDiabetesDyslipidemiaHypertensionObesityType2Diabetes,

complexdiseaseDysmetabolicsyndrome:

WHOworkingdefinition(1998)Type2diabetes,IGTandinsulinresistanceOtherconditions:Hypertension(BP

140/90mmHg)Dyslipidemia(TG

1.7mmol/L)Centralobesity(Waist

86cm;BMI28)Microalbuminuria(20-200g/min)

骨骼肌中的胰岛素信号传递P85PI-3K浆膜葡萄糖转运因子4胰岛素受体SypGrb2IRS-1转运因子脂肪合成糖原合成IRS-1PC-1世界各国糖尿病患病率预测预测患病率(百万)01020304050607080非洲美洲东地中海欧洲东南亚西太平洋年份199520002025WorldHealthOrganization,1997.2型糖尿病患者的高血压患病率高血压的定义为

160/95mmHg(WHO)或

140/90mmHg(JNCV)高血压患病率(%)050100世界卫生组织JNCV正常白蛋白尿(n=323)微量白蛋白尿(n=151)大量白蛋白尿(n=75)所有2型糖尿病患者(n=549)Parvingetal,1996.糖尿病患者中合并高血压即使在新诊断出的糖尿病患者中...合并高血压会使以下情况双倍出现微量白蛋白尿左心室肥大心肌梗塞的心电图征兆和明显的心血管事件病史Kaplan,1997.蒙诺(福辛普利）：对肾小球滤过率无不良影响糖尿病患者中合并高血压抑制剂对蛋白尿的改善有关-FFA－LipotoxicityCentralobesity(Waist86cm;BMI28)Diabesity:糖尿病相关终点 -24（-38~-8）*蒙诺与氨氯地平治疗达到血压控制目标*的患者比例(n=29)糖尿病/肾病高血压控制新目标:130/80mmHg中风 -44（-65~-11）*有诱发高渗性非酮症性昏迷的可能蛋白尿与肾衰发病率关系注意，ACE抑制剂不会影响肾脏自动调节功能严格降压比强化降糖对心血管事件的影响糖尿病合并高血压与糖尿病肾病的关系

在接受透析与肾移植的病人中42%的病例系糖尿病所致；在这些患者中，超过90%的病例合并有高血压

糖尿病患者中的高血压发病率是非糖尿病患者的2倍

在显性糖尿病肾病患者中，合并高血压者高达85%内容提要糖尿病/肾病流行病学糖尿病/肾病蛋白尿降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响对肾功不全/糖尿病患者降压共识福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用

糖尿病/肾病高血压控制新目标10/28/202411单药治疗一般不能达到强化降压的目标对肾功不全/糖尿病患者降压共识ParvingH-Hetal.ParvingH-Hetal.对糖尿病患者的代谢能带来有益的影响-Glucosecentricity严格降压比强化降糖对心血管事件的影响蛋白尿与肾衰发病率关系Type2Diabetes,

complexdisease在糖尿病患者中能降低CV事件005 90比80 1.PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）(mL/min/year)UKPDS重要发现：严格控制血压

与非严格控制血压对2型糖尿病的影响最近的HOPE研究与MICRO-HOPE研究发现：糖尿病/肾病高血压控制新目标:130/80mmHg

多项随机临床试验对JNC-VI目标进行了评估

1997年，JNC-VI公布血压控制目标：130/85mmHg

基于临床研究新目标认为:130/80mmHg的血压控制目标更有助于阻止肾病的进展以及降低心血管病的发生危险

目前，随机双盲、安慰剂对照、长期随访(超过3年)的临床研究以及临床研究荟萃分析针对糖尿病/肾病提出了新的血压控制目标UKPDS重要发现：严格控制血压

与非严格控制血压对2型糖尿病的影响 严格控制血压非严格控制血压

(N=758) (N=390)血压控制目标(mmHg) <150/85 <180/105实际血压控制水平(mmHg) 144/82 154/87 与非严格控制血压相比，严格控制对临床终点发生危险的降低（%）死亡

-32（-51~-6）*糖尿病相关终点 -24（-38~-8）*中风 -44（-65~-11）*微血管终点 -37（-56~-11）**P<0.05UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*****与强化血糖控制相比，P<0.05

病例数N＝1428TightGlucoseControl强化血糖控制TightBPControl严格血压控制中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管并发症HOT研究：达到不同降压目标的

糖尿病患者的心血管事件发生率事件 事件数 事件数/1000病人年 P值 比较 相对危险度重大心血管事件90mmHg45 24.4 90比85 1.32(0.84-2.06)85mmHg34 18.6 85比80 1.56(0.91-2.67)80mmHg22 11.9

0.005 90比80 2.06(1.24-3.44)重大心血管事件，包括静止期心肌梗塞90mmHg48 26.2 90比85 1.13(0.75-1.71)85mmHg42 23.3 85比80 1.42(0.89-2.26)80mmHg30 16.4

0.005 90比80 1.60(1.02-2.53)心血管死亡90mmHg48 26.2 90比85 0.99(0.54-1.82)85mmHg42 23.3 85比80 3.0(1.29-7.13)80mmHg30 16.4

0.005 90比80 3.0(1.28-7.08)HOT研究发现

血压水平降至最低的患者中发生心血管事件的概率也最低在糖尿病患者中，血压降至80mmHg以下较血压降至

90mmHg以下可进一步降低主要心血管事件达51%

严格降压的安全性问题

进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症，降低心血管系统的长期益处?过去5年发表的文献（包括HOT与UKPDS38）

均表明:在2型糖尿病合并高血压的病人中,血压降至<85mmHg的水平并不增加心血管与肾脏的不良反应血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119r=0.69;P<0.05130/85140/90GFR(mL/min/year)平均动脉压MAP(mmHg)未治疗的高血压讨论提要糖尿病/肾病流行病学糖尿病/肾病高血压控制新目标降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响对肾功不全/糖尿病患者降压共识福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用

糖尿病/肾病蛋白尿10/28/202419蛋白尿蛋白尿被认为是糖尿病肾病的标志，

--是独立的心血管疾病危险因素蛋白尿与肾病蛋白尿与肾衰发病率关系1008060402000123452型糖尿病1型糖尿病肾衰发生率(%)蛋白尿发生后(年)白蛋白尿与无白蛋白尿患者的无缺血性心脏病生存期比较蛋白尿与缺血性心脏病0123456789101009896949290生存率(%)(年)无白蛋白尿白蛋白尿2型糖尿病中蛋白尿及中风和CHD事件发生危险1.00.90.80.70.60.500102030405060708090中风CHD事件P<0.001发生率

(%)CV死亡率的生存曲线月ABCOverall:P<0.001010203040A:尿蛋白<150mg/LB:尿蛋白150–300mg/LC:尿蛋白>300mg/LMiettinenHetal.Stroke.1996;27:2033–2039蛋白尿的治疗问题

近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显著延缓肾病的进展

PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,

Detection,Elimination)报告认为:降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效

CCB宜在联合ACE抑制剂基础上使用

二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低CV事件,而在联用ACE抑制剂的研究中能降低CV事件,可能与ACE

抑制剂对蛋白尿的改善有关讨论提要糖尿病/肾病流行病学糖尿病/肾病高血压控制新目标糖尿病/肾病蛋白尿对肾功不全/糖尿病患者降压共识福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用

降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响10/28/202425当前降压药物的应用情况1234AASK(<92mmHgMAP)降压药物使用数UKPDS

(<85mmHg-Diastolic)ABCD

(<75mmHg-Diastolic)MDRD(<92mmHgMAP)HOT(<80mmHg-Diastolic)糖尿病合并高血压的治疗注意事项：降压不升高血糖不升高血脂

(中心环节，不抑制胰岛素分泌)

-阻滞剂研究证实能降低CV事件与死亡率在糖尿病患者中能降低CV事件副作用：对糖尿病患者的代谢方面可能存在不良影响当每分钟心率超过84次时，ACE抑制剂联用-阻滞剂

可加强血压控制-阻滞剂-阻滞剂有助于达到降压目的，但对心血管及肾脏

方面未能显示独特的保护作用-阻滞剂能有效降压对糖尿病患者的代谢能带来有益的影响在发生心力衰竭的患者中，不能降低白蛋白尿与心

血管死亡率新近一项随机交叉研究发现：在糖尿病患者中，不

管降压程度如何，

-阻滞剂对蛋白尿的影响为中性利尿剂噻嗪类利尿剂具有降低脑卒中、心血管事件、改善肾内血流动力学、延缓糖尿病肾病的发展，减轻蛋白尿长期利尿剂可减低血容量、降低糖耐量，升高总胆固醇和甘油三酯、尿酸水平大剂量噻嗪类利尿剂可引起低血钾、低血镁、室性心律紊乱和猝死

噻嗪类利尿剂的副反应抑制胰岛素分泌血糖升高血脂恶化发生低血钾可抑制胰岛素分泌有诱发高渗性非酮症性昏迷的可能注意:血肌酐达到2-3mg/dl,可用速尿需监测血K+，BUN,Cr利尿剂钙通道拮抗剂(CCBs)偏向于应用非双氢类吡啶钙拮抗剂,而且以长效钙拮抗剂为好氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、长效硝苯地平、维拉帕米等CCB药物对肾脏影响不一致

CCB的作用参数 二氢吡啶类 非二氢吡啶类*白蛋白尿/蛋白尿 系膜体积增加（糖尿病）肾小球硬化¶

肾脏自动调节§ 丧失 部分丧失*无影响；降低**仅当血压降低及接收低盐膳食时降低¶资料来自动物模型。§资料来自动物实验与人实验注意，ACE抑制剂不会影响肾脏自动调节功能**在2型糖尿病治疗中ACE抑制剂受到重视

JNC-VI与WHO高血压防治指南指出：2型糖尿病患者的降压方案应首选ACE抑制剂最近的HOPE研究与MICRO-HOPE研究发现：

在糖尿病亚组患者中，4.5年随访结果提示应用ACE

抑制剂可以显著降低肾病的发生危险达24%(P=0.027)，

而这一结果超出单纯血压的降低糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共识,1993BP目标(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最适〈120/80“最适目标未知”开始药物治疗BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90一线用药ACEI(所有糖尿病肾病;T2D和微量白蛋白尿伴高血压；微量白蛋白尿伴或不伴高血压)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病,高血压,微量白蛋白糖尿病)二线用药BB襻利尿剂利尿剂,BB,ARB利尿剂,CCB阻滞剂,ARB利尿剂,CCB,BBACEI与其它降压药物治疗2型糖尿病和蛋白尿的比较

(CCB)(BB)

非ACEI

ACEI

蛋白尿4.13.03ACEIvs.常规治疗Walkeretal(n=86)9.66.43ACEvs.常规治疗Lebovitzetal(n=46)1.4(CCB)

3.3(BB)1.05ACEIvs.CCBvs.BBBakrisetal(n=52)6.57.03ACEIvs.

vsBBNielsenetal(n=36)5.55.55ACEIvs.

vsCCBEstacioetal(n=83)1.22.02ACEIvs.

vsCCBFogarietal(n=51)非ACEIACEI

GFR下降随访(年)治疗研究者ParvingH-Hetal.CurrOpinNephrolHypertens2001;10:515-522.血管紧张素II诱导的肾损伤的机制

增高血压，出球小动脉压力和肾小球囊内压

增加肾小球系膜对大分子的内流量

增加蛋白尿

小管-间质损害

增加醛固酮，钠的重吸收

刺激内皮素TGF-

,PDGF（血小板衍生生长因子）PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）

刺激了原癌基因的生长ACEI肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)心血管系统:血管收缩心肌肥厚重塑肾脏:肾素水钠潴留肾上腺素:醛固酮儿茶酚胺脑:交感兴奋ADH血管紧张素原乳糜酶、组织蛋白酶血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡAT-1AT-2AT-4血管收缩PAI-1EDHF内皮素氧应切力无活性肽缓激肽血管舒张t-PANO前列环素氧应切力ACE

TabibiazarR,2001不同分子对内皮功能的影响缓激肽强力扩血管血小板集聚

纤溶平衡内膜增厚

梗死灶大小

胰岛素敏感

NO释放

前列环素

T-PA生成

氧应切力

oxLDL毒性作用

血管紧张素强力缩血管血小板集聚

NO降解

?PAI-1

内皮素I-1

氧应切力

内皮素强力缩血管平滑肌增生

动脉粥样硬化

AI

AII转化

生物学效应作用机理TabibiazarR,2001血管紧张素受体阻滞剂有3项研究证实与安慰剂相比ARB可以延缓糖尿病肾病的进程至今未有ARB与ACEI直接比较的临床研究证实ARB的肾脏保护功能优于或等于ACEI在应用ACE抑制剂出现副作用时ARB可代替前者发挥抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用讨论提要糖尿病/肾病流行病学糖尿病/肾病高血压控制新目标糖尿病/肾病蛋白尿降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用

对肾功不全/糖尿病患者降压共识10/28/202441针对肾功能不全和/或糖尿病患者的降压意见血压超过降压目标15/10mmHgScr<1.8mg/dL血压超过降压目标15/10mmHgScr

1.8mg/dLACE抑制剂/噻嗪类利尿剂ACE抑制剂+襻利尿剂血压仍不能达到目标(130/80mmHg)加长效钙通道阻滞剂(增加至中等剂量)若达标，转而用固定剂量的联合制剂基础心率

84加小剂量的-阻滞剂或,-阻滞剂加其他亚组的CCB(若已用维拉帕米或地尔硫卓则可用氨氯地平类药物，反之亦然)血压仍不能达到目标（130/80mmHg)若未曾使用，则夜间加长效-阻滞剂或向临床高血压专科医师咨询基础心率<84血压仍不能达到目标（130/80mmHg)对肾功能不全患者的特殊考虑增加ACE抑制剂剂量可能获得额外益处肾脏排泄为主的降压药物应调整剂量肝肾双通道排泄的降压药物可以优先考虑讨论提要糖尿病/肾病流行病学糖尿病/肾病高血压控制新目标糖尿病/肾病蛋白尿降压药物对糖尿病/肾病蛋白尿心血管事件的影响对肾功不全/糖尿病患者降压共识福辛普利(蒙诺)对糖尿病/肾病高血压的应用10/28/202445蒙诺(福辛普利)

更适合糖尿病高血压患者的长效ACE抑制剂机制蒙诺(福辛普利）－－唯一双通道代偿清除的ACE抑制剂蒙诺肾排泄44%肝排泄46%在各种人群中，蒙诺经肝肾代偿清除蒙诺(福辛普利）肝肾代偿清除

适合肾功能不全的患者16位轻、中、重度肾功能损害患者静注14C-蒙诺后的总体、肾脏、肝脏清除率的平均值(

标准差)清除率(ml/min)161284016128401612840轻中重轻中重

轻中重

总体清除

肾清除

肝清除

1.01.21.41.61.82.00123456789治疗时间(月)蛋白尿(g/天)蒙诺20mg－安慰剂安慰剂－蒙诺20mg/天安慰剂安慰剂蒙诺蒙诺交叉交叉*与基线相比p=0.017**Maschioetal,1994.蒙诺(福辛普利）：显著减少蛋白尿蒙诺(福辛普利）：更有效降低尿微量白蛋白100806040200基线三个月十二个月二十四个月蒙诺与氨氯地平降低尿微量白蛋白比较***氨氯地平5-10mg/天(n=24)蒙诺10-20mg/天(n=29)*相比基线，P<0.05尿白蛋白(mg/天)Fogarietal,1997.蒙诺(福辛普利）：对肾小球滤过率无不良影响2001000125010007505002500肾小球滤过率未增加肾血流量不变基线治疗与基线水平比，P>0.05n=9;蒙诺剂量:10-40mg/天，平均治疗3个月肾小球滤过率(ml/min)肾血流量(ml/min)FACET

FosinoprilAmlodipine

CardiovascularEventsTrial

福辛普利氨氯地平心血管事件研究FACET:蒙诺(福辛普利）氨氯地平的降压疗效相仿蒙诺与氨氯地平治疗达到血压控制目标*的患者比例0102030405060患