医学教程 《兽药生产质量管理规范》(生产管理)

《兽药生产质量管理规范》

----生产管理生产管理的内涵药品生产企业的核心工作是产品的生产实现。药品生产实现的关键要素是：符合法规（法规的符合性和有效性）提高效率（精益生产方式，药品生产计划与库存管理）生产管理的内涵每一条款的的落脚点都是：防污染、防差错。防止污染和差错的的手段和措施主要包括两个方面：一、风险管理二、过程控制

生产管理的内涵每一个条款的要求，都是风险的控制方法。工艺规程的每一个参数也是风险点的控制方法。所以法规明确的不用自己去分析，照着做；重要的是对变更、偏差以及一些不确定的因素进行风险评估生产管理的内涵

正文所设各项规定是针对符合《兽药生产质量管理规范》（GMP）的产品而言。任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国兽药药典》或按照《中国兽药药典》没有检出相关物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。检验是不可靠的，检验合格的前期是由符合GMP要求的制造过程；任何一个条款的不符合应该与检验不合格的分量等同第一节生产管理的原则（第178~189条，共12条）第二节防止生产过程中的污染和交叉污染（第190~191条，共2条）第三节生产操作（第192~209条，共17条）《生产管理》主要内容

生产管理（2020年新版）生产管理原则（基本要求）防止污染生产操作包装操作生产管理中的术语(一)包装材料,是指兽药包装所用的材料,包括与兽药直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料,但不包括运输用的外包装材料。(二)操作规程,是指经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、生产操作、取样和检验等兽药生产活动的通用性文件,也称标准操作规程。(三)产品生命周期,是指产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。(四)成品,是指已完成所有生产操作步骤和最终包装的产品。(五)重新加工,是指将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品的一部分或全部,采用不同的生产工艺进行再加工,以符合预定的质量标准。(六)待验,是指原辅料、包装材料、中间产品或成品,采用物理手段或其他有效方式将其隔离或区分,在允许用于投料生产或上市销售之前贮存、等待作出放行决定的状态。生产管理中的术语(七)发放,是指生产过程中物料、中间产品、文件、生产用模具等在企业内部流转的一系列操作。(八)复验期,是指原辅料、包装材料贮存一定时间后,为确保其仍适用于预定用途,由企业确定的需重新检验的日期。(九)返工,是指将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序,采用相同的生产工艺进行再加工,以符合预定的质量标准。(十)放行,是指对一批物料或产品进行质量评价,作出批准使用或投放市场或其他决定的操作。生产管理中的术语（十一)工艺规程,是指为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件,包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求,规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明(包括中间控制)、注意事项等内容(十二)回收,是指在某一特定的生产阶段,将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部,加入到另一批次中的操作。(十三)计算机化系统,是指用于报告或自动控制的集成系统,包括数据输入、电子处理和信息输出。(十四)交叉污染,是指不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。(十五)校准,是指在规定条件下,确定测量、记录、控制仪器或系统的示值(尤指称量)或实物量具所代表的量值,与对应的参照标准量值之间关系的一系列活动。(十六)阶段性生产方式,是指在共用生产区内,在一段时间内集中生产某一产品,再对相应的共用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁,更换生产另一种产品的方式。(十七)洁净区,是指需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间(区域),其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。生产管理中的术语(十八)警戒限度,是指系统的关键参数超出正常范围,但未达到纠偏限度,需要引起警觉,可能需要采取纠正措施的限度标准。(十九)纠偏限度,是指系统的关键参数超出可接受标准,需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。(二十)检验结果超标,是指检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。(二十一)批,是指经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤,可能有必要将一批产品分成若干亚批,最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下,批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应,批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。例如:口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批;口服或外用的液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。(二十二)批号,是指用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和(或)字母的组合。生产管理中的术语(二十三)批记录,是指用于记述每批兽药生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录,可追溯所有与成品质量有关的历史信息。(二十四)物料平衡,是指产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较,并考虑可允许的偏差范围。(二十五)污染,是指在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中,原辅料、中间产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。(二十六)印刷包装材料,是指具有特定式样和印刷内容的包装材料,如印字铝箔、标签、说明书、纸盒等。(二十七)原辅料,是指除包装材料之外,兽药生产中使用的任何物料。(二十八)中间控制,也称过程控制,是指为确保产品符合有关标准,生产中对工艺过程加以监控,以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。第一百七十八条兽药生产应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录,确保兽药达到规定的质量标准,并符合兽药生产许可和注册批准的要求。。第九章生产管理

第一节原则解读新增条款对药品生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性要求。工艺规程操作规程质量标准生产许可注册批件生产记录·检查时需注意:—是否存在超出许可生产范围的严重情况。—实际包装形式与规格是否与工艺规程要求一致。第178条问题问题：原辅料在投料时，是否要折干、折纯，这样每批（同批量产品）原辅料投料量不同，这样做是否合理、合法？对于原料标准中含量要求已经较低且成品未规定上限的物料是否要折纯？物料处方，若在注册文件中，没提及主药投料要折纯折干。在实际生产中原料本身含量在99％以上，我们需要折纯、折干吗？第178条问题答案答：不需要。或者根据报批的工艺确定。点评：除有特殊规定外，投料时无需折干、折纯，按批准的物料质量标准、批准的工艺进行生产，物料和工艺过程能得到合理控制，应能持续稳定地生产出符合质量标准的产品。产品质量标准限度范围的确立也考虑到了原辅料含量等指标的波动。第一百七十九条应当建立划分产品生产批次的操作规程,生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。解读完善条款此条款在原规范76条“同一连续周期中生产出来的一定数量的药品为一批”的基础上进一步提炼，明确批次合理划分的原则。实施要点建立文件：《产品批次划分操作规程》产品范围：中间体、成品批量确定：需要验证检查时需注意—是否诵过文件明确“批”的概念。—“批”概念的设置是否合理，能否保证批内产品质量和特性的均一性。—可通过查阅批生产记录确认实际生产过程中对“批“概念的执行是否符合要求。—是否存在亚批的管理情祝，是否按产品特性要求对“批”进行管理，例如:注射剂灭菌按批次进行取样。—是否存在多个小批混合成大批的情况，是否具有大批质量均一性的证明资料。第179条问题问题：生产过程因受总混锅量的限制，批量受限制。如果采取验证方法，证明产品是均一的，操作步骤是：先总混两锅，再分别从两锅中各取一半进行总混，可以吗？答：此方法不足以证明产品是均一的。2020年版GMP第二百八十六条明确规定口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批，此方法不符合规定。点评：一般对最终混合的要求是在同一容器内、同一时间内完成的混合，并经确认证实物料的均一性。第一百八十条应当建立编制兽药批号和确定生产日期的操作规程。每批兽药均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外,生产日期不得迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期,不得以产品包装日期作为生产日期。解读完善条款完善批号编制原则，强调唯一性。增加确定每批药品生产日期的要求，并明确生产日期确定的原则，从而能合理确定有效期，防止变相延长有效期的行为，确保产品在有效期内的质量。实施要点建立文件：《产品批号编制操作规程》、《产品生产日期编制操作规程》产品范围：中间体（返工、重新加工、回收）、成品（返工、重新加工、回收）验收检查评定标准中为关键项第180条检查要点·检查时需注意:—是否通过文件确定批号(包括亚批)偏码原则，批号编码能否保证唯一性和产品可追溯性，—是否通过文件确定生产日期设置原则，生产日期的设置不能迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。—可通过查阅批生产记录确认实际生产过程中批号和生产日期设置是否符合文件要求，特别是中间产品批号和生产日期的设置情况。—若存在待包装产品长期贮存的情况，需特别关注其成品生产日期的设置情况，是否存在以内包日期为生产日期的情况。第180条问题问题：—个配液罐的同一批产品，供两个灌装机分别生产不同规格的产品，是否可以？答：可以，但要编制两个批号。点评：一个配液罐的同一批产品，供两个灌装机分别生产不同规格的产品时，应按灌装机分别分配批号，防止混淆,批号应可追溯到配液罐的生产信息。注意合理计算、控制批平衡。第一百八十一条每批产品应当检查产量和物料平衡,确保物料平衡符合设定的限度。如有差异,必须查明原因,确认无潜在质量风险后,方可按照正常产品处理。解读完善条款对原规范中第74条物料平衡管理的要求进行了完善，增强了可操作性。物料平衡是质量指标！正确观念：关于物料平衡和收率：物料平衡的设置，其目的是防止混淆或差错风险，是质量控制的有效手段；收率也称成品率，其目的是反映批生产的经济指标；物料平衡和收率的计算差异，在于物料平衡包括了可收集的废品及生产过程、成品取样的数量等，物料平衡可以准确的反映物料的使用情况和去向；收率由于受计算方式、设备装备水平、生产管理水平、生产作业方式不同的干扰，难以发现可能出现的混淆和差错。物料平衡的意义：物料平衡是重要的监管手段，是控制产品质量，发现生产过程中出现的异常的重要手段。可以有效地防止物料、不合格批、印字包材的流失失控以及混淆。当出现物料平衡超限说明了生产过程出现异常情况，根据批生产记录确定超限的工艺区间。应重点调查物料数量的多少，包括供应商供应的数量、称量的准确性；生产称量过程是否有抛洒、残留、挥发，是否由于其他产品（批号）混淆等因素第181条检查要点

·检查时需注意:—是否通过文件(一般为工艺规程)确定每个品种的产量、物料平衡的计算方法和限度。—是否通过文件规定超出物料平衡限度的处理流程及异常批产品的处理流程。—是否对异常批产品进行质量风险评估。—是否保存差异或偏差处理记录、异常批评价及特殊处理或放行记录。第181条检查要点—是否正确理解“收率”与“物料平衡”的概念及管理目的，“物

·料平衡”为所有可见产出与投入的比值，物料平衡的计算是为了防止物料误用和非正常流失;“收率”为合格产品与投入的比值。收率计算是为控制生产成本。—是否对包装岗位进行了物料平衡计算。—对物料平衡的确认，有无质量管理部门或车间主管人员的审核。第181条问题问题：每批产品必须要做物料平衡计算吗？能否仅做产量（成品率），只有当超过某个限度后再做平衡计算？因为成品率也可以反映混淆为质量问题？依据第一百六十九条。批记录上仅在“必要时”的平衡计算，能否理解为不是每批产品都要做平衡计算？第181条问题答：收率不能代替物料平衡，所以每批不同的主要生产工序必须做物料平衡。点评：物料平衡的设置，其目的是防止混淆或差错风险事后进行控制的有效手段。产量（成品率）也称收率，其目的是反映批生产的经济指标。物料平衡与收率的计算的差异，在于物料平衡是否包括可收集的废品及生产过程、成品取样的数量，物料平衡可以准确反映物料的使用情况和去向。而收率因计算方式、设备装备水平、生产管理水平，生产作业方式不同受到干扰影响，难以发现混淆差错缺陷的出现第181条问题问题：条款中指出“确保物料平衡符合设定的限度，如有差异，必须查明原因”。这种物料平衡差异调查，是否按照偏差对待，并且展开偏差调查？第181条问题答：超出物料平衡限度范围的物料平衡差异属于偏差，当出现偏差后，应当进行偏差处理。点评：物料平衡是产品生产过程中出现异常情况时控制质量的重要手段，也可以有效地预防物料、不合格品、印字包材的流失失控以及混淆。当出现物料平衡超限，说明生产过程出现了异常状况，根据批生产记录确定超限的工艺区间。应重点调查物料数量的多少，包括供应商供应的数量、称量（计量）的准确性；生产过程、称量过程是否有抛撒、残留、挥发，是否有与其他产品的混淆等因素。第一百八十二条不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格兽药的生产操作,除非没有发生混淆或交叉污染的可能。解读完善条款强调了企业应合理安排生产操作，避免发生混淆或交叉污染。质量源于设计封闭式、全自动化生产；合理工序流程设计；有效隔离。第182条检查要点·检查时需注意:—是否存在同一操作间同时生产不同品种、不同规格或不同批号产品的情况。—生产过程防护措施能否有效避免混淆、差借、污染和交叉污染的发生。—企业有无文件明确规定，不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。—现场检查制剂生产是否能做到单机单间，一室内有多台设备的查批生产记录，是否存在差错可能。—药材的拣选、洗涤、浸润、切制、干燥、粉碎等是否分时、分室操作，或采取有效措施防止污染和混淆。第182条问题问题：“不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作”，口服制剂：如一个操作间有多台热风循环干燥箱，在同一天分不同时段对不同产品分别上料和收料生产，行不行？第182条问题答：对于口服制剂。交叉污染是药品生产的主要风险，对于同一操作间多台热风循环干燥箱同时进行多品种生产，有交叉污染的风险，仅上料和收料时分时段，不可行。点评：对于固体制剂生产，热风循环干燥箱难以做到密闭生产所以在同一天、不同时段，不得对不同产品分别上料和收料生产。第182条问题问题：同一品种、同一规格产品的不同生产工序（物料状态不同）可否在同一操作间内进行？第182条问题答：可以在同一操作间内进行。点评：在同一品种、同一规格产品的不同生产工序，在同一操作时间内进行生产应进行必要的风险评估，针对可能的风险进行必要的控制，防止不同工序间的交叉污染和混淆。如工序高API（活性成分）含量的物料交叉污染低API含量的工序，对产品质量、工艺过程产生影响。第182条问题问题：不得在同一生产操作间内同时进行不同品种和规格药品的生产操作；对于同一品种、同一规格但不同批号的药品是否可以？答：不可以第182条问题问题;中药口服制剂车间与化学药口服制剂车间可否共用车间？答：经过风险评估，决定是否可以。点评：应经验证确认产品间无相互影响，验证时至少应考虑物料、原料、微生物、生产环境不相互影响，清洁后的残留符合规定。第一百八十三条在生产的每一阶段,应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。。解读新增条款增加对生产过程中控制微生物污染或其它污染的原则，强调控制污染的理念。控制生产中污染的手段可有环境控制、采用封闭设备生产、规范人员操作等。注意事项人员管理：培训、药品生产常识、岗位定员、操作规范、……卫生管理：设备设施、容器、器具、环境、……定置管理：物料（固、液、气、合格、不合格）、卫生器具、……状态标识：清洁、设备、清场、……流程设计：可验证、合理性、……第183条检查要点·检查时需注意:—是否通过文件对产品和物料的微生物防护措施进行明确规定并执行。—是否对生产过程中的微生物情况进行评估并规定有针对性的避免微生物污染的措施，特别是无菌制剂生产过程。—是否具有明确的生产环境、设备、器具等消毒或灭菌程序并执行。—是否规定有防止产生的气体、蒸汽、喷雾物或微生物等引起交叉污染的有效措施。—是否明确规定了无菌药品生产直接接触药品的包装材料不得回收使用。—是否有能力对无菌生产环境中发现的菌种进行初步鉴定。—是否制定了除菌过滤器的灭菌、无菌安装及完整性检测程序。—是否针对称量、制粒、压片、充填等易产尘工序制定了防止尘粒扩散的有效措施。第一百八十四条在干燥物料或产品,尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中,应当采取特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。。——防污染防混淆解读完善条款根据药品生产过程中的实际情况，明确了需重点控制的工序，并提出了控制的要求，防止交叉污染。特殊措施在第五十条、第一百九十条中均有具体描述。操作规程要点：1、实施人员确定2、所借助设施设备3、实施时间4、实施地点5、物料类别密闭或隔离第184条检查要点检查时需注意:—是否具有高活性、高毒性或离致敏性产品生产活动，是否针对特殊产品制定了有效地防止污染和交叉污染的措施。—是否具备防止粉尘产生和扩散的设备或设施。—易产尘房间是否采取负压措施。—中药制剂生产中，是否存在毒性药材与普通药材共线生产的情况，是否制定并采取了经确认的有效防护措施。—是否对特殊产品生产过程控制措施进行了确认或验证。—是否有含毒废气、废水、废弃包装物处理设施。第一百八十五条生产期间使用的所有物料、中间产品的容器及主要设备、必要的操作室应当粘贴标签标识,或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号,如有必要,还应当标明生产工序。解读完善条款在原基础上进行了完善，增加了标识方法和标识信息的内容。采用贴签标识的好处是防止标识脱落。·检查时需注意:—是否通过文件对物料和产品状态标识以及生产状态标识进行明确规定。—文件中是否明确规定了状态标志的种类、对象、内容、色标、文字、符号等内容。—是否在操作间、生产设备、容器的醒目位置挂有状态标志。—生产现场的状态标识是否正确，是否具有物料、产品及相关生产信息。—物料质量状态标志是否醒目。—查物料、中间体容器、主要生产设备是否有适当标志标明被加工产品或物料的名称批量及批号。第一百八十六条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了,标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外,还可采用不同颜色区分被标识物的状态(如待验、合格、不合格或已清洁等)。解读完善条款增加了对标识用颜色区分的方法，并提出标识应参照文件管理的要求控制，标识管理规范化。实施要点建立文件：《设备状态标识操作规程》、《生产状态标识操作规程》、《物料状态标识操作规程》、《清洁状态标识操作规程》、《质量状态标识操作规程》产品范围：操作间、主要设备、物料、器具标识案例：设备状态标识质量状态标识已清洁/灭菌日期：有效期：待清洁/灭菌清洁状态标识合格待检验不合格生产状态标识物料状态标识正面侧面状态牌固定架第186条检查要点·检查时需注意:—是否有“状态标志管理规程”文件，文件是否经过质量管理部门审核或批准。—标识的设计能够正确体现设备、物料、产品及生产状态。—一般情况下，物料及产品状态标识分为“特验、合格、不合格”等。—一般情况下，设备状态标识可分为“运行、清洁待用、停用”—生产状态标识应包含“产品(中间产品)名称、批号、数量、规格、生产日期、负责人”等。—清洁状态标识应包含*器具或设备名称、清洁日期、负责人、清洁有效期”等。第一百八十七条应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接,确保连接正确无误。（防差错）解读新增条款根据管道输送方式生产的特点，增加防止人为差错的控制要求。·检查时需注意:—现场检查药品生产用管道连接情况，是否有相关文件描述管道布局图。—按物料流向确认管道连接是否正确，连接点是否紧密。—需特别关注“配液中心”即一台配液装备连接多个灌装装备的情况，是否有防止管道连接错误的措施。—多个原料药共线生产时，是否存在管道连接错误的可能。第一百八十八条每次生产结束后应当进行清场,确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前,应当对前次清场情况进行确认。解读完善条款增加了生产开始阶段再次检查清场情况的要求，防止发生污染、交叉污染、混淆和差错。清场记录清场合格证本批生产记录下批生产记录第188条检查要点·检查时需注意:--是否建立“清场管理规程”，不同产品、不同工序是否有不同的清场SOP。—清场有效期是否经验证确认，是否规定了超过有效期后再生产前必须重新清洁和清场。—清场记录是否纳入批生产记录。—清场后现场的清洁卫生是否符合要求。—现场是否存在与现场生产产品无关的物料、包装、标志、容器具、文件、记录等。—已清洁过的操作间、设备、容器具等是否都有清洁合格标志。—生产操作现场比较复杂时，可设清场合格证并由清场人员及复查人签名。第188条问题问题：清场确认与生产前确认应由哪个部门或人员来进行？本部门指定人员？还是质量部人员？第188条问题答：清场检查属于药品生产过程控制中的一部分，此项工作一般由生产部门人员进行。点评：清场检查，需建立以下工作：1）建立清场控制程序，规定清场检查的项目、方法、检查时机、检查可接收标准、检查结果现场控制要求、检查结果记录等内容；2）从事清场检查人员应经过培训与评价，予以岗位资格确认；3）质量管理部门应对清场检查人员的检查进行评价，并对检查结果的相关记录进行审核。第188条问题问题：第一百八十八条和第一百九十五条的区别；“每次”“每批”企业要做到在每批生产结束后要清场设备和场所与本次生产有关的物料，那是否每批压片结束后要把所有的模具和冲头都折下来清场使之符合要求？第188条问题答：“每次”“每批”的表述没有本质的区别。第第一百八十八条和第一百九十五条都要求每个生产阶段生产结束后进行清场，第一百八十八条的内容是讲清场的原则要求，主要是生产后的清场要求和生产前的清场确认的要求，第一百九十五条主要是清场记录的具体要求。药品生产根据剂型、生产工艺要求、生产作业方式等不同，清场可采用单批次生产或多批次连续生产两种方式。对于连续生产，经过风险评估，可以采用大清场或小清场两种方式。第188条问题点评：单批次生产的产品每次结批后需要把所有与物料接触的部分进行彻底的清洁、清场，所有与上批相关的生产物料、文件等清离现场，使之符合下次生产的要求，即所谓的“大清场”，即包括把所有的模具和冲头都折下来清洁。多批次连续生产的产品可以在批与批间进行所谓的“小清场”即仅需将标识有上一批批号的产品、文件等与下批生产无关的物料进行清场。不必把所有的模具和冲头都折下来清洁，对设备外表面及环境进行清洁。第一百八十九条应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差,应当按照偏差处理操作规程执行。解读新增条款强调企业首先应采取措施避免偏差的发生。明确生产过程中出现的偏差也应按偏差处理操作规程的要求进行处理。正确认识外资或合资企业记录有1000余次偏差事件，而国内企业则没有；存在偏差不可怕，关键是建立有效的偏差管理机制；发现问题分析问题解决问题提高质量第189条检查重点·检查时需注意:—是否建立了“偏差确定、上报与处理规程”。—是否保存了相应的偏差处理记录。—批生产记录中是否对生产中出现的偏差况进行了描述和记录。—是否规定了明确的“偏差”概念，一线操作工人能够对“偏差”进行及时、正确地识别。—是否确定了清晰的偏差上报和处理规程，避免隐瞒偏差的隐患。—整个偏差处理过程应有完整的记录，以便必要时进行追溯调查。第二节防止生产过程中的污染和交叉污染第一百九十条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：(一)在分隔的区域内生产不同品种的兽药;(二)采用阶段性生产方式;(三)设置必要的气锁间和排风;空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制;(四)应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险;(五)在易产生交叉污染的生产区内,操作人员应当穿戴该区域专用的防护服;(六)采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁;必要时,应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测;(七)采用密闭系统生产;(八)干燥设备的进风应当有空气过滤器,且过滤后的空气洁净度应当与所干燥产品要求的洁净度相匹配,排风应当有防止空气倒流装置;（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。解读完善条款汇总了规范及相关附录中有关防止生产过中污染和交叉污染的措施，并增加了新的措施，要求企业务必从生产的各个方面考虑污染和交污染的风险，尽可能加以预防。企业可根据实际情况参照条款采用数种或其它防止污染和交叉污染的措施。第一百九十一条应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。解读新增条款增加了对污染和交叉污染控制效果的评估要求，促使企业不断自我完善。评估的对象可以是：

—监控程序；

—清洁程序的风险评估；

—清洁验证结果；

—产品质量回顾分析；

—偏差处理的回顾分析等。第191条检查重点·检查时需注意:—是否通过确认或验证活动对防止污染和交叉污染的措施进行周期性再评价。—能否保持现有防止污染和交叉污染措施的持续有效状态。—是否对评估活动进行了明确规定，并保存相关记录。—重大变更(例如，工艺变更、关键人员变更、质量保证体系变更等)后是否对防止污染和交叉污染的措施进行重新评价。—当现有措施不能满足防止污染和交叉污染的要求时(例如，B级区消毒方法不能杀灭新发现的微生物等)，能否通过评价及时发现并进行变更。第191条问题问题：原料药要求包装环境D级（约10万级），外装（复合塑料编织袋）能够进入D级环境吗？答：复合塑料编织袋应不脱落纤维，并进行有效地清洁处理后，可以进入。第191条问题问题：—个房间中有两个罐子，一个用于溶解原料，另一个用于中间产品贮存，有可能溶解的与中间贮存的是不同批次的，允许吗？答：允许，应有防止差错和防止交叉污染的措施。点评：储罐有良好的密封性，可以保证罐与罐之间不相互影响，操作中如果使用挥发性强的溶剂，应避免两罐同时暴露操作造成影响。第三节生产操作第一百九十二条

生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。

生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。

解读完善条款对规范第七十条有关生产前检查要求的条款进行了补充，增加了检查的项目、对物料或中间产品检查的要求，并增加了检查结果的记录。检查目的是为了保证物料或中间产品的正确性，防止不正确的物料用于生产。

第192条检查重点—生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。—批生产记录中应对生产开始前的确认内容进行规定，便于操作人员对确认活动的实施、保证确认的效果。—检查记录应纳入批生产记录中管理。·检查时需注意:—现场检查时关注生产操作间是否留有与本次生产无关的物料、产品、文件等。—设备是否存在清洁不彻底的情况。—批生产记录上是否及时对确认情况进行了记录。第一百九十三条应当由配料岗位人员按照操作规程进行配料,核对物料后,精确称量或计量,并作好标识。解读新增条款：称量操作是药品生产一个关键控制环节，其风险主要为交叉污染、污染和差错，增设对称量操作的规范要求，提出原则性的要求，有助于企业建立完善的称量操作程序。指定人员应为经过相应称量岗位操作的培训和考核的人员。实施要点建立文件：《配料岗位操作规程》第193条检查重点检查时需注意:—配料相关操作规程制定是否合理。—配料应由指定人员操作进行。—称量好的物料标识是否真实准确。第193条问题问题：称量间是否可放置多个物料？答：原则是只可以放置一种物料。问题：处方中某一物料所占比重较大。比如总共配了2吨物料，其中1吨是同一种物料，是否可以通过评价，不需要每包称量？答：不可以。点评：外购物料的重量可能会出现与标签不一致的现象，需要每包称量。第一百九十四条配制的每一物料及其重量或体积应当由他人进行复核,并有复核记录。解读新增条款：称量操作是药品生产的一个关键控制环节，其风险主要为交叉污染、污染和差错。“他人独立复核”是指称量操作过程及以外，其他有称量操作资格的人员来进行复核。·检查时需注意:—物料称量必须由他人独立进行复核。—是否有复核记录。—复核记录是否有相关责任人员签名。第一百九十五条每批产品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场,并填写清场记录。清场记录内容包括:操作间名称或编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。解读完善条款对生产清场的条款进行了完善。清场记录内容增加了“操作间编号”，并使记录有可追溯性。第195条检查重点·检查时需注意:—清场记录内容包括:操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。—清场记录应当纳入批生产记录。—是否有文件对清场活动进行了明确的规定。—现场关注清场情况。—企业规定的措施能否保证清场的有效性，一般情况下，由生产操作人员清场，质量管理部门人员对清场情况进行复核。—清场所用器具、洁具等的存放和安置是否有造成二次污染的可能。第195条问题问题：（1）在通常的连续生产状态下，两批产品通常会连续进行，按照第195条，生产后应做清场，紧接着接照第192条，又需要再次进行清场确认检查，可否在连续生产状态下把两个步骤合为一步，在生产前进行？（2）目前欧盟、美国均强调在生产前进行清场，通常在生产后就不再做清场了。请问我国要求在生产后清场的主要目的是什么？（如果清场的目的是防止污染，在生产前进行就应该可以了。）。第195条问题答：药品生产的清场包括设备、容器清洗和现场淸理。不同的生产方式。其清场的内容有所不同，如采用连续生产方式的生产清场，在连续生产换批时，清场仅做现场清理，设备外表面及环境的清洁，不做设备内表面清洗，但必须进行淸场；如换产品或生产到一段时间后进行设备清洗，清场不仅要做现场清理，而且还要对设备进行清洗第195条问题点评：生产后清场确认的目的是避免上批物料的遗留，避免对生产环境的污染。生产前的清场其目的是对上批生产清场结果进行确认。并确认与药品直接接触的设备部件、器具的清洁状态，避免产品污染和交叉污染的风险发生。对于连续生产方式清场检查，换批生产时的检查目的是检查上批物料、产品、文件的清理完成结果，检查合格后，方可转换为下批号产品生产。生产结束应及时清场，避免微生物的滋生或产品的降解。欧盟、美国并没讲生产后就不再做清场，在生产前进行。不能把生产后的清场和生产前的清场确认混为一谈。下批次生产前的清场检查，其目的是检查上批清场结果是否达到本批生产过程的要求。第一百九十六条包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。新增条款强调企业应重视包装操作中发生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，相关降低风险的措施应有书面规定。·检查时需注意:—应有文件对包装过程中所采取的防止污染、交叉污染、混淆或差错的措施进行明确规定。—是否对防止污染、交叉污染、混淆或差错所采取措施的适用性和有效性进行评估。—现场关注包装生产过程管理，是否存在污染、交叉污染、混淆或差错的风险。—未打印批号的产品是否每个周转箱内均有包含品名、规格、批号等内容的状态标识，能否有效防止差错和混淆的发生。—包装操作前应对产品、物料、容器及设备进行检查，对包装过程进行严格控制，对包装中产品进行密闭保护或确认其密闭状态。第一百九十七条包装开始前应当进行检查,确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态,无上批遗留的产品和物料。检查结果应当有记录。解读完善条款对生产前检查的条款进行细化，根据包装操作的特点，提出包装前需检查的项目并有检查结果的记录的要求。包装现场管理要点定置明确流水线流程设计禁止产品返回第197条检查要点·检查时需注意:—是否有文件对包装开始前的检查及其确认内容进行明确规定。—检查记录是否纳入批包装记录中管理。—前次包装操作结束后是否对包装现场进行清场，是否存有清场记录或其副本。—现场关注包装生产线上是否存留与当前包装活动无关的产品、物料及文件。—是否对前次清场记录或副本进行确认，是否处于清场有效期内。—前次清场记录或副本是否纳入本批批包装记录中。。第一百九十八条包装操作前,还应当检查所领用的包装材料正确无误,核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态,且与工艺规程相符。解读完善要求根据包装操作的特点，强调企业应保证待包装产品和包装材料的正确性。建议指定专人生产前检查、包材核对、……严格执行标签计数发放（件数、最小包装单元）第198条检查要点·检查时需注意:—是否有文件对包装操作前的检查和确认内容进行明确规定。—是否对领用的包装材料进行确认，核对待包装产品以及包装材料的相关信息，有效避免差错和混淆。—是否对待包装产品周转容器进行逐个检查和确认。—待包装产品、包装材料领用单或交接单是否纳入批包装记录中管理，是否有责任人和负责人的签名。第一百九十九条每一包装操作场所或包装生产线,应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。解读完善条款对生产前检查条款进行了完善，根据包装操作的特点，提出包装操作场所或包装生产线的标识的管理要求，以防止混淆和差错。生产标识第199条检查要点·检查时需注意:—是否有文件对包装状态标识进行明确规定。—包装现场应有清晰、明确的状态标识，应标明产品名称、规格、批号、批量、生产日期等相关信息。—当多条包装生产线同处一个包装场所时，应在每条生产线上悬挂明确标识。—现场关注包装状态标识与包装生产情况是否相符。第二百条有数条包装线同时进行包装时,应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施解读完善条款特别强调有数条包装线同时包装时的风险，要求企业应采取相应的控制措施。防止污染、交叉污染或混淆的措施可以有：

一隔离。

一其它措施，如：

--包装前产品和物料的检查；

--包装过程的控制；

--状态标识；

--产品的密闭保护等。隔离有效性！！第200条检查要点·检查时需注意:—有数条包装线同时包装生产时，应有物理隔离措施，防止人为差错的发生。—外包装车间有数条包装线同时生产时，应采取有效的隔离措施，防止包装材料的误使用。—一般情况下，不允许同一包装场所同时进行多条内包装生产线生产的情况。—关注待包装产品的接收是否存在差错、污染、交叉污染和混淆的可能。—多条包装线同时进行生产时，包装材料的接收和分发是否存在差错、混淆的可能。第二百零一条产品分装、封口后应当及时贴签。解读新增条款突出了未贴签产品的风险，强调及时贴签的重要性。

第201条检查要点·检查时需注意:—是否有文件对产品分装、封口后的保存状态及期限进行规定。—待贴签产品是否有明确的状态标识，能否有效防止混淆和差错的发生。—现场关注待贴签产品的暂存条件，能否避免混淆和差错。—装有待贴签产品的每个周转容器(箱、盒)内均应有包含产品信息的状态标识，防止产品的贴签错误。第二百零二条单独打印或包装过程中在线打印、赋码的信息(如产品批号或有效期)均应当进行检查,确保其准确无误,并予以记录。如手工打印,应当增加检查频次。解读新增条款增加对确保包装打印信息正确性的要求，纠防止差错的发生。特别强调了手工打印容易发生差错，应加强检查。建议专人对，赋码信息，二期格式、内容正确性复核第202条检查要点·检查时需注意:—是否有文件对包装过程中的打印信息检查进行明确规定。—检查记录应纳入批包装记录中管理，批包装记录中还应贴附打印样品。—打印信息应包括“产品批号、生产日期”。第二百零三条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签,应当采取专门措施,防止混淆。解读新增条款强调了使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签的风险，提醒企业要有专门防止混淆的措施。实施注意建立文件：《标签打印操作规程》严格执行定置管理第203条检查要点·检查时需注意:—是否有文件对切割式标签的使用、单独打印标签过程进行明确规定。—切割式标签的接收与发放过程是否有必要的防护措施，能否防止混淆。—批包装记录中对切割式标签使用和单独打印标签前的确认内容是否进行明确规定，并保存记录。—包装过程中，应对切割式标签内容进行定期检查，防止使用差错。第二百零四条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查,确保其准确运行。检查应当有记录。解读新增条款对包装过程中采用的自动检测设备提出功能检查要求，确保其运行的可靠性，从而保证包装材料的正确性，或防止混淆或差错，或保证产品包装的完整性和包装质量。常见的自动检测设备：一电子读码机（如印刷包装材料条形码或特殊标记的识别）一标签计数器一标签缺失检测一漏片检测一在线称重检测一包装缺盒检测样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染第204条检查要点·检查时需注意:—包装操作前对电子读码机、标签计数器或其他装置进行检查，确认其功能能够满足生产要求。—保存相应的检查记录，并能通过批生产记录进行追溯。—应定期对电于读码机、标签计数器或其他装置进行确认或校准(必要时)，保证其处于适用状态。—应保存相应的确认或校准资料。第二百零五条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰,不易褪色和擦除。解读新增条款增加对包装材料上印刷或模压的质量控制要求，确保产品信息的完整性和可追溯性。第205条检查要点·检查时需注意:—是否有文件明确规定包装材料材质、印刷或模压方式及内容。—是否有标签设计模板的管理规定，标签样式及内容是否与注册批准的一致。—标签改版或更换包装材料时，旧模板能否及时销毁，防止发生印刷误差。—包装材料入厂时，是否按操作规程和标准样品对其进行确认，是否存在劣质包装材料入库的可能。第二百零六条包装期间,产品的中间控制检查应当至少包括以下内容:(一)包装外观;(二)包装是否完整;(三)产品和包装材料是否正确;(四)打印、赋码信息是否正确;(五)在线监控装置的功能是否正常。

解读新增条款根据包装操作特有的质量风险，明确包装过程中中间控制