造血干细胞移植患者病毒感染的诊断与治疗

造血干细胞移植患者病毒感染的诊断与治疗【下载本文档，可以自由复制内容或自由编辑修改内容，更多精彩文章，期待你的好评和关注，我将一如既往为您服务】异基因造血干细胞移植患者病毒性疾病的诊断与治疗Diagnosisandtreatmentofviraldiseasesinrecipientsofallogeneichematopoieticstemcelltransplantation刘启发综述LinandLiu，JournalofHematology&Oncology，2013,6:94流行病学由于多数病毒感染没有临床症状或只有亚临床表现以及流行病学的改变、诊断方法的不同，HSCT患者的病毒感染发生率存在较大差异。目前尚未有大宗病例的流行病学报道病毒感染在HSCT患者中的发生率。有限的资料显示，社区获得性病毒感染以呼吸道和肠道病毒感染为主，其中最主要的是呼吸道合胞病毒（RSV）、副流感病毒（PIV），其次为流感病毒和人类变性肺病毒（HMPV）。在疱疹病毒家族中，单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒、以及巨细胞病毒随着有效预防已明显减少。人类疱疹病毒-6（HHV-6）在异基因HSCT患者中有所增加。病毒感染的危险因素异基因HSCT患者的病毒感染多数是机会性的，与免疫状态紧密相关。因此影响植入和免疫重建的因素都会引起病毒感染。外周血造血干细胞移植较骨髓或脐带血移植的病毒感染发生少，就是因为有更好的造血和免疫重建。HLA不合的抑制由于更强的预防GVHD措施的应用如ATG，导致免疫重建延迟，从而增加了病毒感染的风险。GVHD也可以延迟免疫重建，因而也是独立的危险因素。其他因素包括移植前供受者血清学状态、受者年龄也会影响病毒感染的发生。如CMV抗体阴性的受者接受CMV抗体阳性供者的干细胞会增加感染风险，儿童也是社区获得性呼吸道病毒感染的高危人群。诊断策略免疫低下患者的病毒性疾病诊断需基于临床表现和实验室检查。确定诊断需要获得感染部位标本或分泌物、或血液中检测出特定的病毒或有组织病理学证据。然而确诊常因侵袭性操作（如易于感染或出血）而不必需或不可行，因而推荐基于诊断依据的病毒感染分层诊断和病毒感染性疾病的诊断。免疫低下发生病毒性疾病患者的临床表现不同于免疫正常的患者，如常不出现发热或易于发生播散性疾病，继而发生病毒感染性疾病或发生其他并发症，如细菌或真菌感染。例如，CMV肠病由于常与肠道GVHD并发而难于诊断，且腹泻是这两种并发症的相同症状。因而异基因移植患者病毒性疾病的诊断常依赖于实验室检查。实验室诊断方法主要有病毒培养、血清学检测、抗原和核酸的检测。病毒感染诊断的金标准是组织病理学的特点和感染组织中检获病毒。然而由于病毒感染常发生在移植早期，患者因伴有血小板减少和生命体征不稳定导致活检常不能进行。病毒培养也不适合早期诊断，由于常规需要数天或数周，以及特定的细胞系。血清学检测需要发现抗体进行性升高以鉴别近期感染，而移植患者常因免疫抑制而不能产生足够的抗体。因而血清学检测对于异基因移植患者的诊断帮助不大。抗原检测，包括荧光抗体或酶联免疫检测，是快速可靠的检测方法，但其灵敏度要显著低于分子学方法。PCR方法在病毒核酸检测中的应用使病毒诊断方法有了快速进展。理论上任何病毒都可以用PCR方法进行检测。现在实时定量PCR取代了传统的凝胶PCR，由于其可以反映出病毒载量的变化，从而促进了病毒感染的早期诊断和及时干预。目前异基因移植患者主要都是依赖PCR的方法进行病毒感染的诊断。为探索新的或不常见的病毒，电子显微镜或病毒培养则可以应用。尽管活检仍有许多问题和风险，但对于一些特定的病毒性疾病的诊断，如EBV相关的移植后淋巴细胞增殖性疾病（PTLD），仍是需要的。治疗策略尽管有很多治疗策略在应用，但由于可应用的有效的药物较少，病毒感染性疾病的治疗仍是难题。在异基因造血干细胞移植患者中，免疫治疗策略以恢复病毒特异性免疫力，如减少免疫抑制剂、DLI和体外培养病毒特异性CTL，已成为病毒性疾病治疗的方法。然而，由于减少免疫抑制剂会带来发生GVHD的风险，而在许多病人中较难实行；而DLI由于难于获得供者细胞或可能是GVHD加重而应用受限。值得注意的是，这些过继细胞免疫治疗只对某些病毒有效，如CMV、EBV和腺病毒。早期干预可使生存率有明显提高并减少生存者持久损伤的程度。例如，对于社区获得性呼吸道病毒（CARVs）感染的患者，如果在发生下呼吸道感染或呼吸衰竭前开始治疗会更有效。我们的数据也显示对于EBV感染引起发热而无组织受累的患者，可较合并终末器官疾病或PTLD患者有更好的疗效。预防策略由于特异性治疗只限于数种抗病毒药物，预防成为了减少病毒性疾病发生和死亡的关键。在移植的不同阶段，预防策略可分为移植前、移植中和移植后。移植前，选择病毒血清学阴性供者用于血清学阴性的患者，对于血清学阳性供者应减低病毒载量并考虑受者状态。移植中，预处理和GVHD的预防策略需慎重选择以减少免疫重建的延迟。移植后要对存在病毒感染风险（如植活前或发生GVHD时）的患者全程应用预防药物。在对移植后患者进行危险期预防后，单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒感染的发生率从80%降至不足5%。对于像CMV、EBV等潜在病毒再激活的抢先治疗已证实可以减少其进展到病毒性疾病。风疹三联疫苗（麻疹、腮腺炎、风疹）、水痘-带状疱疹疫苗对相关病毒感染的预防有效。流感病毒疫苗也建议在每个流感季前应用。HSCT后的病毒性疾病呼吸道疾病造血干细胞移植后的呼吸道疾病主要因社区获得性呼吸道病毒所致。其他病毒，如疱疹病毒或腺病毒同样可引起呼吸道感染。大部分患者表现为上呼吸道感染，18-44%的患者可进展为下呼吸道感染，死亡率为23-50%。移植后患者呼吸道疾病的发生率为3.5-29%，病毒性肺炎的发生率为2.1-14%。典型的临床表现是发热、咳嗽和肌痛。呼吸困难是病毒性肺炎的重要症状。一些社区获得性呼吸道宾度感染也有一定的季节性。例如，呼吸道合胞病毒和流感病毒感染在冬春季节达到高峰。CAVRs还何在病房发生爆发流行。疱疹病毒肺炎也常在重度免疫抑制状态下（如移植早期或GVHD时）由潜在病毒再激活所致。脑炎和脑膜炎免疫正常患者中，散发的病毒性脑炎/脑膜炎最常见于疱疹病毒所致。一项回顾性研究显示移植患者病毒性脑炎最常见的病因是人类疱疹病毒6（HHV-6），其次是EBV、单纯疱疹病毒（HSV）、JC病毒、CMV和VZV。我们的数据表明疱疹病毒相关的脑炎主要由EBV引起，其次是单纯疱疹病毒、CMV和VZV。近期腺病毒引起的脑炎也有增多。一项回顾性研究显示异基因移植后病毒性脑炎的发生率为1.2%。我们的数据显示疱疹病毒相关的脑炎或脑膜炎发生率为6.3%。移植患者发生病毒性脑炎或脑膜炎常在移植后100天以内，临床表现多样，包括发热、意识改变、癫痫、脑神经麻痹和精神障碍。但脑膜刺激症状较正常人弱。病毒性脑炎/脑膜炎因病毒种类、诊断和治疗时间不同，死亡率为0至80%。病毒性胃肠炎轮状病毒（rotavirus）和诺如病毒（诺瓦克病毒，norovirus）是病毒性胃肠炎的主要病原。近期，腺病毒和CMV也逐渐被认为是在移植后患者中的重要病原。也有少数报告提示星状病毒（astrovirus）相关的胃肠炎在儿童异基因移植患者中常见。移植患者中病毒性胃肠炎的发生率尚缺乏数据，VanKraaij等报道为19%（包括异基因和自体移植）。轮状病毒和诺如病毒相关的胃肠炎致死的病例较少。病毒性胃肠炎最常见的表现是腹泻，其次是呕吐和恶心。轮状病毒和诺如病毒的发病高峰在冬季，多数是社区获得性。腺病毒和CMV相关肠炎发病中位时间是移植后60-90天，且常伴随aGVHD。病毒性肝炎病毒性肝炎是移植后患者中导致肝损伤的第三种常见原因，常发生在移植后3-6个月。最常见的病原是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒，其他病毒如CMV和HSV也可导致肝炎。HBV或HCV可由病毒再激活或输血所致。由于不同地区HBV和HCV的携带率不同，因而发病率也有所不同。血中病毒载量增加可用于诊断。诊断病毒性肝炎需要除外其他移植合并症，如VOD和GVHD。由于有了有效的预防和抗病毒治疗，HBV和HCV的死亡率已非常低。膀胱炎移植后膀胱炎常表现为出血性膀胱炎。根据发病时间，膀胱炎被分为早发（预处理48小时内）和迟发（48小时后）出血性膀胱炎。早发膀胱炎多由于预处理毒性所致，如环磷酰胺。而有11.6-42%的患者发生迟发性出血性膀胱炎。迟发性出血性膀胱炎被认为与潜在的BK病毒再激活相关，但也有反对意见。有些研究也提示aGVHD会增加出血性膀胱炎的风险。近期，腺病毒和CMV也被证实与迟发型HC相关。PTLDPTLD是一种异基因移植后严重的并发症，90%的PTLD都是由于EBV感染导致B细胞增殖而不能被低下的免疫反应所控制。近期的数据表明CMV和HHV-6也会导致PTLD的发生。由于危险因素不同，PTLD的发病率为0.5至22%。异基因移植患者中，大部分PTLD发生在移植后1年内，尤其在3个月内为高发期。孤立的淋巴结受累是最常见的表现，20%的患者还有结外受累，临床表现也因受累部位和程度而异。伴有结外受累的患者预后更差，PTLD的死亡率为50-64%。诊断和治疗的延迟会增加其死亡率（>90%）。其他病毒性疾病骨髓抑制和植入失败常是移植后严重的并发症。许多病毒，如CMV、EBV、HHV-6和腺病毒都认为可导致骨髓抑制或植入失败。诊断病毒相关的移植失败需要有全血细胞减少、骨髓增生低下、检获病毒并除外GVHD、排斥或复发。异基因移植患者的常见病毒疱疹病毒人类疱疹病毒分为三个亚科，α疱疹病毒（HSV和VZV）、β疱疹病毒（CMV和HHV-6、HHV-7）、γ疱疹病毒（EBV和HHV-8）。免疫正常人群感染后常无症状或亚临床表现，病毒潜伏于感染细胞内。当免疫系统受损或缺陷是，潜在病毒会再激活导致感染症状出现，甚至是致命的并发症。单纯疱疹病毒正常人群有过HSV-1和HSV-2感染病史的高达80%，HSV-1感染更常见。初次感染后，病毒潜伏在神经细胞。异基因移植期间如果没有抗病毒预防，80%的HSV血清学阳性的患者会出现病毒的再激活。由于目前阿昔洛韦的应用，HSV的再激活率已降至0-3%。HSV可以导致异基因移植患者出现一系列的疾病，如疱疹、食管炎、骨髓抑制、呼吸道疾病、肝炎和脑炎。由于HSV的再激活率较高，口服ACV已成为移植患者的常规治疗，对吸收不好的患者应采用静脉给药。伐昔洛韦（阿昔洛韦左旋缬氨酸酯）也是可选择的预防药物，并有很好的生物利用度。ACV也是移植患者发生皮肤黏膜或内脏HSV病的推荐治疗。伐昔洛韦和泛昔洛韦也可用于少数较重的HSV病患者。阿昔洛韦耐药的HSV推荐膦甲酸钠，均耐药的可选用西多福韦。水痘-带状疱疹病毒水痘是儿童常见的VZV初次感染，之后VZV潜伏于免疫正常患者的背根神经节。VZV的再激活导致带状疱疹。异基因移植患者中，VZV也是重要的病毒性脑炎的病原。VZV接种免疫常被推荐于未得过水痘的骨髓移植受者。水痘疫苗在白血病儿童中应用安全，但在移植患者中数据有限。且对于VZV血清阴性并接触移植患者的个体需应用VZV疫苗。在接触水痘患者后，水痘免疫球蛋白（ZIG）或水痘-带状疱疹球蛋白（VZIG）可用于移植患者以提供被动免疫预防。阿昔洛韦和伐昔洛韦的预防已被证明是有效的。阿昔洛韦也被推荐为抗VZV感染的治疗。同时阿昔洛韦能够减缓VZV感染的进程和播散。溴夫定和泛昔洛韦在免疫低下患者中也是有效的。膦甲酸钠和西多福韦可用于阿昔洛韦耐药的VZV感染的治疗。巨细胞病毒70-80%的健康人都感染过CMV，且会潜伏于外周血的单核细胞中和组织巨噬细胞中。目前CMV仍是导致移植患者死亡的重要病毒之一。CMV引起的器官损伤包括肺炎、肠炎、肝炎、视网膜炎和脑炎等；CMV综合征是至CMV相关的发热而无终末器官疾病。大部分CMV感染是在移植后3个月内的病毒再激活。CMV血清学阳性的受者75%会发生CMV再激活，无干预情况下，会有20-30%发展为CMV病。基于CMV血症的抢先治疗明显降低了CMV病的发生。然而尽管治疗，CMV病的死亡率仍有50%以上。CMV诊断包括了CMV血症、CMV综合征和CMV终末器官病。以往CMV抗原（pp65）被广泛用于CMV感染的诊断，但目前已被灵敏度更高的PCR方法所取代。基于CMV血症的抢先治疗已成为CMV病的标准预防方法。一线治疗药物是更昔洛韦至少应用2周并根据结束时CMV是否转阴决定。主要副作用是