医学教程 中药制剂质量标准的制定

第九章中药制剂质量标准的制定1第一节制定中药制剂质量标准的目的、意义和原则2

*是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据

*是国家对药品质量及检验方法所作的技术规定国家药品标准

具有法律效应3*安全有效*技术先进*经济合理制定药品质量标准的原则质量第一择优发展41.

从人民健康安全、用药有效出发，坚持

质量第一2.

应尽可能采用较先进的检测方法与技术准确、灵敏、简便、快速达到或超过国际先进水平同一品种不同检测方法，采用较先进的53.有针对性地、切合实际地规定检查项目麻醉用药注射用药＞内服药外用药＞要从生产、流通、使用、贮藏等各个环节了解影响药品质量的因素注射用双黄连需检查14种杂质银黄口服液只需检查pH值6第二节我国现有的药品质量标准药典一、国家药品标准——具有法律效应药品标准7《中华人民共和国药典》英文名ChinesePharmacopiea简称中国药典缩写ChP一部中药材、中成药、中药提取物二部化学药、抗生素类药、三部

生化药品、

生物制品、放射性药品8中国药典收载范围*疗效肯定、副作用小的药品*工艺成熟、质量稳定、能批量生产的药品*防病治病所必须的、使用范围广的药品*有合适的控制质量的标准9《中华人民共和国卫生部药品标准》简称部颁标准1～6册化学药品中药材抗生素中药成方制剂（1～20册）10部颁标准收载范围*卫生部批准的新药*从中国药典降下来、国内仍有广泛生产、使用的药品*地方标准中疗效好的、生产地区较量多、需统一标准的药品11国家食品药品监督管理局颁布《国家药品标准》化学药品地方标准上升国家标准（1~13册）《国家中成药标准汇编》中成药地方标准上升国家标准部分（10科）12临床试验用药品标准暂行或试行药品标准企业内部标准医院自制药品标准二、国内其他药品标准仲裁时以国家标准为准新药13新药的审批程序立题基础研究临床研究申请生产药学资料药理研究毒理研究生产工艺质量标准稳定性研究药效学一般药理学药代动力学急毒长毒三致14新药标准的实施和颁发开发研究时的新药标准临床研究用药品标准1、2、3类4、5类暂行药品标准（正式生产）（试产）试行药品标准两年部颁标准两年可不断完善15第三节制定中药制剂质量标准的主要内容制定药品质量标准的前提*处方固定*原料质量稳定*制备工艺稳定16中文名称、汉语拼音名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏中药制剂药品标准主要内容17一、名称中文名、汉语拼音名例天王补心丸

Tianwang

BuxinWan18命名单方制剂——原药材+剂型稀莶丸夏天无片夏枯草膏柴胡口服液19复方制剂命名——主要药味+剂型银黄口服液葛根芩连微丸主要药味

+功效+剂型六味地黄丸药味数

+主要药味+剂型银翘解毒片桂龙咳喘宁胶囊参茸保胎丸药味数

+主要药味+剂型十全大补丸20功效+剂型热炎宁颗粒正骨水剂量+剂型七厘散九分散药量比例+剂型六一散(石膏,红粉)九一散(滑石粉,甘草)象形比喻+剂型玉屏风口服液采收季节+剂型二至丸(冬至,夏至)女贞子,旱莲草21二、处方一般不提倡中西药结合的制剂，除非经拆方试验，药效学证实复方制剂优于单独中药或西药。22药材命名以国家药品标准为准药味排列按“君、臣、佐使”计量单位以“g”、“ml”表示一般以1000（片、个、g、ml）计23例小青龙合剂ChP

【处方】麻黄125g，桂枝125g，白芍125g，干姜125g，细辛62g，甘草（蜜炙）125g，法半夏188g，五味子125g君臣24三、制法制备工艺例肿节风片ChP

【制法】取肿节风3125g，切碎，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏状，干燥成干浸膏，加辅料适量，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包糖衣，即得。25例独一味胶囊ChP

【制法】取独一味1000g，粉碎，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30的清膏，在80℃以下干燥，加入适量的淀粉，制成颗粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。26例乐脉颗粒ChP

【制法】以上七味，加水煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液于离心薄膜蒸发器内低温（45～50℃）浓缩至相对密度为1.10～1.30的清膏，在间歇式流化床内与乳糖流化，干燥，制成颗粒1000g，即得。27例杏仁止咳糖浆ChP

【制法】以上六味，另取蔗糖244g加水加热溶化，待冷，加入苯甲酸钠适量，依次加入远志流浸膏、桔梗流浸膏、甘草流浸膏、百部流浸膏、陈皮流浸膏、杏仁水，混匀，加水至1000ml，加滑石粉适量，搅匀，静置使沉淀，滤取上清液，灌装，即得。28例安宫牛黄丸ChP

【制法】以上十一味，珍珠水飞或粉碎成极细粉，朱砂、雄黄分别水飞成极细粉；黄连、黄芩、栀子、郁金粉碎成细粉；将牛黄、水牛角浓缩粉、麝香、冰片、研细，与上述粉末配研，过筛，混匀，加适量炼蜜制成大蜜丸600丸，即得。29四、性状制剂的色、形、嗅、味例保和丸ChP【性状】本品灰棕色至褐色的水丸，气微香，味微酸、涩；或为棕色至褐色的大蜜丸，气微香，味微酸、涩、甜。30五、鉴别确认药物的真伪1.化学法（呈色、↓、↑、焰色）2.物理常数（[α]、λmax）3.光谱法、色谱法（UV、IR、FR、TLC、HPLC）*原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。*首选君药、贵重药、毒性药。31六、检查有效性均一性纯度要求安全性制剂生产过程中易引入的杂质32在确定无方法建立含量测定时，可暂定浸出物测定作为质控项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。但含量测定限度低于万分之一的，可增加一个浸出物测定。测试10个批次样品的20个数据为准。七、浸出物测定33八、含量测定（一）药味选定原则

*首选君药、贵重药、毒性药。*若上述药味基础研究薄弱或无法进行含量测定，可依次选择臣药及其他药味。34

1.测定有效成分

2.测定毒性成分

3.测定总成分

4.有效成分不明确的中药制剂

5.测定易损失成分

6.测定专属性成分

7.测定成分应尽量与中医理论一致连与黄柏→小檗碱枳实与枳壳→橙皮甙川芎与当归→阿魏酸（二）测定成分选定

*测定指标性成分*测定浸出物*以某一物理常数为测定指标351.化学分析法（重量法、容量法）2.光谱法（UV、FR、AAS、IR）4.色谱法（HPLC、GC、TLC、TLCS）5.其他方法（放射性药品检定法、酶法、微生物检定法、旋光度法、电泳法）（三）常用的测定方法36（四）方法学考察

1.专属性（空白试验）

2.线性与范围

3.稳定性

4.精密度

5.重复性

6.回收率（准确度）37*空白试验是消除测定过程中系统误差的一个重要手段*可考察被测成分有否受到其他组分的干扰1.专属性（空白试验）阴性对照样品不含被测成分药材的成药（成药空白）不含被测成分的成药38方法的专属性（specificity/selectivity）*是指样品中含有其它共存物质时，该方法测定被测物质的能力。*测定的信号属于被测物质所特有的，否则就易受干扰。392.线性和范围n≥6最高浓度

=10×

最低浓度2、6、8、10、12、16、20mg/ml标准曲线西药r

≥0.99990.999

TLCSr

≥0.9990.99540考察直线是否通过原点，以确定选择外标一点法或外标两点法进行测定41进样量(ml)进样量(mg)A

2

0.20896

131.151

4

0.41792

270.915

8

0.83584

484.527

10

1.04480

632.883

12

1.25376

746.334

16

1.67168

979.590

20

2.08960

1224.253423.稳定性试验测定方法的稳定性目的选择最佳测定时间范围是贮存条件、药物的化学性质、空白样品和容器系统的函数43供试液第一天每隔2小时测定一次共测四次第二天每隔2小时测定一次共测二次RSD%在0、2、4、6、8、24、26h444.精密度试验中药RSD≤3%n=5~7对照品同一薄层板同一斑点连续多次测定，考察仪器的精密度同一薄层板及异板多个同量斑点测定，考察方法本身的精密度45精密度（precision）*是表示一组测量值彼此符合的程度。*精密度测定一般采用高、中、低三个浓度*低浓度选择在定量限附近，高浓度选择在标准曲线的上限附近，中间选择一个浓度*每个浓度测定5-7次，计算标准差*日内或批内精密度，日间或批间精密度

（一次测定的重现性）（不同时间的重现性）46对照品加入量(mg)测得量(A)RSD(%)0.10448633.395570.10448600.398620.10448631.389402.00.10448612.950130.10448619.264470.10448616.41254475.重复性试验样品n=5同一人对同一批样品进行多次测定，考察操作误差再现性试验RSD≤5%48样品取样量(mg)测得量(mg)RSD(%)32.9121.7631.5821.4629.6421.660.732.6021.5231.8621.79496.回收率试验中药95%~105%系指该方法的测定结果与真实值（或平均算术值）接近的程度目的估计分析方法的误差和操作过程的损失，评价方法的可靠性50回收率测定方法1.成药加对照品（加样回收）2.成药空白加样（1）成药空白加对照品（2）成药空白加对照药材已知含量511.

加样回收优点模拟真实性好在已知被测成分含量的样品中，再精密加入一定量的被测成分，依法测定。5253样品量（mg）加入量（mg）测得量（mg）回收率（%）平均回收率RSD（%）0.33870.22800.5440

960.33670.34350.6870

1010.34810.32190.6901

10399.33.070.39240.25500.6345

980.41350.24840.6354

980.40290.23360.6490

10254注意加入量与样品中已有含量之和（C）应在标准曲线的线性范围内加入量+已有含量=1加入量：已有含量

=1：1该方法适宜测定量标准曲线中点浓度55总测定结果样品已知含量加入量562.

成药空白加样优点回收率高在除去该味药材的阴性对照液中，精密加入已知含量的被测成分对照品，依法测定。（1）加对照品缺点模拟真实性差57总测定结果加入量58优点模拟真实性好在除去该味药材的阴性对照液中，精密加入已知含量的药材，依法测定。（2）加对照药材缺点药材含量的测定已引入误差59总测定结果加入量60（1）规定最低限度规定每g或每个药物含量的最低限度（mg/g、mg/个）（五）中药制剂的含量限度1.一般规定√61例二至丸ChP

【含量测定】本品每1g含女贞子以齐墩果酸（C30H48O3）计，不得少于8.0mg。例一清颗粒ChP

【含量测定】本品每袋含黄芩以黄芩苷（C21H18O11）计，不得少于21mg。62（2）规定含量范围（幅度）规定每g或每个药物含量的范围（mg～mg/g、mg～mg/个）（g～g/g、g～g/个）63例保赤散ChP

【含量测定】本品每1g含朱砂以硫化汞（HgS）计，应为0.21～0.25g。例风湿骨痛胶囊ChP

【含量测定】本品每粒含乌头总生物碱以乌头碱（C34H47NO11）计，应为0.25～0.80mg。64（3）规定相当于标示量的百分含量范围规定每个药物的含量相当于标示量的百分比（%）例牡荆油胶囊ChP

【含量测定】本品每丸含牡荆油应为标示量的85.0～110.0%。（规格：20mg）65例北豆根片ChP

【含量测定】本品含生物碱以蝙蝠葛碱（C38H44N2O6）计，应为标示量的90.0～110.0%。（规格：15mg，30mg）例华山参片ChP

【含量测定】本品含生物碱以莨菪碱（C17H23NO3）计，应为标示量的80.0～120.0%。（规格：0.12mg）66若用容量分析法（滴定法）67若用分光光度法68根据生产水平

积雪草中含有各种苷类成分，不易分离和提纯，故积雪草总苷含量为≥60.0%

盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准为≥99.0%（五）中药制剂的含量限度69（六）含量测定用对照品*对照品的来源*确证*纯度和含量*对照品的含量及杂质测定方法*对照品的含量限度要求*稳定性考察合成品99％天然产物98％70一、影响中药制剂稳定性的因素第四节中药制剂的稳定性研究生物因素物理因素化学因素71室温考察时间2年药材、片剂、胶剂1年半注射剂、合剂、糖浆剂、酒剂、酊剂、丸剂、散剂、煎膏剂、胶囊、滴丸剂、流浸膏、浸膏、软膏剂、栓剂、锭剂