精准医学时代有关NSCLC脑转移治疗的思考

精准医学时代有关NSCLC脑转移治疗的思考脑转移在肺癌及恶性肿瘤中的发生率脑转移在肿瘤的诊疗过程中并不少见1可在诊断时与原发病同时存在可在治疗过程中继发出现肺癌是引起颅脑转移最常见的肿瘤类型1在肺癌中脑转移发生率223%~65%1.肺癌诊断治疗学，石远凯主编人民卫生出版社，pp347.2.WenPY,etal.Treatmentofmetastaticcancer.DevitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.6thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins,2001:2655-2670.单纯对症治疗，中位生存仅4周积极治疗后生存期可明显延长，但预后仍非常差RPA分级类型中位生存期治疗策略I级年龄<65岁KPS≥70原发肿瘤被控制没有颅外转移7.1月适合积极治疗II级除I、III级以外4.2月部分适合积极治疗III级KPS<702.3月不适合手术治疗RPA=Recursivepartitioninganalysis,递归分割分析，将预后分为3级。肺癌诊断治疗学，石远凯主编人民卫生出版社，p348.脑转移瘤患者的分级与预后药物对症治疗局部治疗手术放疗全身药物抗肿瘤治疗药物以铂类为基础培美曲塞替莫唑胺EGFR抑制剂：厄洛替尼，吉非替尼ALK抑制剂：克唑替尼，色瑞替尼，艾乐替尼肺癌脑转移的治疗单发病灶

SECorSRT+WBRTvs.WBRT：40周vs.15周多发病灶激素+WBRT中位生存：4月肺癌脑转移的放射治疗NSCLC脑转移单纯WBRTWBRT+SRS

WBRT+化疗

WBRT+放疗增敏

ORR≥60%；1年生存率：10~20%；OS：3-6月RTOG9508研究表明：仅延长了单发脑转移的生存WBRT+化疗不延长生存莫特沙芬钆、乙丙昔罗等目前仅限于临床试验。全脑放疗（WBRT）是当前多发脑转移瘤的标准治疗方案WenPY,etal.Treatmentofmetastaticcancer.DevitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.6thed.Philadelphia:LippincottWilliams&Wilkins,2001:2655-2670.WBRT在脑转移瘤中的作用

传统认为化疗对脑转移灶作用有限血脑屏障的存在化疗的主要作用是控制原发灶及其他转移灶

长久以来对化疗治疗脑转移的探讨较少多数大型临床研究排除了脑转移患者肺癌脑转移的化学治疗

药物 脑脊液/血浆浓度

Vp-16 2-10%

铂类

25%紫杉醇 0.12-8.3%吉西他滨 6.7%

传统化疗药物难以透过血脑屏障？铂类为基础的联合化疗小样本临床研究初治、脑转移患者方案例数颅内病灶有效率总生存VP16+DDP14330%32WGemzar+NVB+CBP22245%33WPac+DDP+Gemzar/NVB32638%21.4WFranciosiV,etal.Cancer,1999,85:1599-605.BernardoG,etal.CancerInvest,2002,20(3):293-302.CortesJ,etal.Oncology,2003,64(1):28-35.顺铂为基础的化疗对脑转移灶有效率与原发灶相似脑转移患者生存也与其他部位转移的晚期NSCLC患者相似传统化疗药物疗效替莫唑胺前药口服后迅速被小肠吸收，由于分子量小(194Da)，能很快透过血脑屏障(CSF/血浆=30%)。

随即在细胞内自发水解成MTIC，MTIC进一步分解为甲基化重氮阳离子，将甲基转移到DNA上，

引起DNA蓄积性损伤，阻断DNA合成及修复，从而杀伤肿瘤细胞8。1.MutterNetal.Temozolomide:amilestoneinneuro-oncologyandbeyong?ExpertRev.AnticancerTher.2006(8):1187-1204.2.WesolowskiJRetal.Temozolomide(Temodar).AJNRAmJNeuroradiol31:1383-84.Sep2010.泰道®(替莫唑胺)的作用机制体循环生理Ph条件下自发水解细胞凋亡DNA甲基化细胞核细胞质泰道®(替莫唑胺)3-甲基-（三嗪-1-)咪唑-4-甲酰胺泰道®(替莫唑胺)泰道®(替莫唑胺)给药后肿瘤病灶和正常脑组织的AUC值1研究设计：一项药代动力学研究，运用PET系统分析方法观察替莫唑胺在肿瘤组织和正常脑组织中的药物浓度分布。7名复发脑胶质瘤患者分为3组：A组TMZ100mg/m2/d5/28，B组TMZ200mg/m2/d5/28，C组75mg/m2/d，连续治疗7周。

所有患者均进行2次PET显像，第1次在开始治疗前，第2次在替莫唑胺治疗后的第1个疗程，静脉注射11C-TMZ1.1ug

(53GBq/umol)，对采集的数据进行Bootstrap分析，计算AUC值(血药浓度-时间曲线下面积)。1RossoLetal.Anewmodelforpreditionofdrugdistributionintumorandnormaltissuespharmacokineticsoftemozolomideingliomapatients.CancerRes2009:69:(1):120肿瘤病灶内药物浓度高于正常脑组织内药物浓度泰道®分布于肿瘤病灶1AntonadouD.PhaseIIrandomizedtrialoftemozolomideandconcurrentradiotherapyinpatientswithbrainmetastases.JClinOncol.20:3644-3650.随后的Ⅲ期多中心随机试验证实WBRT联合TMZ治疗组有效率明显提高，而OS无显著改善。替莫唑胺(TMZ)治疗脑转移性瘤疗效NCCN指南2015版推荐：---复发的局限性（病灶数为1-3）---多发性（病灶数＞3）“RESTRICTEDCONFIDENTIAL-LIMITEDACCESS”InternalUseOnly脑转移化疗NCCN指南2015版推荐替莫唑胺为标准化疗药物(5/28方案)？如何评估同步放化治疗脑转移疗效KimDY,LeeKW,YunT,etal.OncolRep.2005;14(1):207-11FrancisS.Collins(美国NIH主任)HaroldVarmus(诺贝尔奖得主、美国NCI所长、前任美国NIH主任)CollinsFS.NEnglJMed.2015;372(9):793-5精准医学JThoracOncol.2014;9(2):195-9.手术切除的肺腺癌患者脑转移复发风险

HR=4.49,95%CI:1.20–16.80p=0.02602040monthsCumulativeincidence00.511.52BrainmetastasesaccordingtoEGFRmutationWildEGFRmutantEGFREGFR突变患者脑转移复发风险增加349%EGFR突变NSCLC患者更易发生脑转移前瞻性研究评估EGFRTKI治疗EGFR19外显子或21外显子突变非小细胞肺癌脑转移患者疗效－反应率：70.0%－mPFS：6.6月(95%CI:0.0-14.7)

－mOS：19.8months(14.1-25.6)根据19或21位外显子：19位外显子突变21位外显子突变P值PFS（月）144.60.031OS（月）15.919.80.498K.Kim,etal.ASCO2011,Abs.7606结论：1）对于EGFR19外显子或21外显子突变的非小细胞肺癌脑转移患者，

EGFRTKI治疗有效。2）EGFR19外显子突变患者能有更好的疾病控制。EGFR突变类型与脑转移瘤TKIs治疗疗效EGFR突变类型与脑转移瘤TKIs治疗疗效NSCLC脑转移灶与原发灶EGFR突变

一致性研究NSCLC原发灶与脑转移灶EGFR活性突变不一致率：16.14%HuN&YangZZ.Medicine(Baltimore).2015;94(5):e375.LDA降维ROCcurvesfor13clinicalfeaturesandSVMallmodelSVM分类模型重复性和稳定性测试HuN&YangZZ.Medicine(Baltimore).2015;94(5):e375.构建脑转移灶EGFR突变预测模型1.ChristianGrommes,etal.Neuro-Oncology,24,20112.DhruvaN,etal.JClinOncol,2009,27(22):e31-2.CNS脑转移——药代动力学耐药TogashiYetal.CancerChemotherPharmacol.2012,70(3):399-405同一研究结果的直接比较血脑屏障透过率和脑脊液浓度

特罗凯vs.吉非替尼CumulativeincidenceofCNSprogressionAllpatients

(n=279)(A);Patientswithoutpreexistingbrainmetastases

(n=233)(C);Patientswithpreexistingbrainmetastases

(n=46)(E).BMCCancer.submitted克服TKIs耐药方法选择(1)提供CSF药物浓度JackmanDV,etal.Oncotarget.2015;6(6):4527-36.

接受常规厄洛替尼或其他EGFR-TKI治疗

但仍发生CNS转移(脑和/或软脑膜)或原

有CNS病灶进展EGFR突变型肺癌患者。

脉冲剂量单药厄洛替尼：中位剂量1500mg(900-1500mg)

QW

PR：6/9(67%)，SD：2/9(22%)，PD：1/9(11%)mTTP：2.7月，mOS：12月颅内转移灶未检测到EGFR获得性耐药突

变基因。FigA:erlotinib150mg/日FigB:erlotinib600mg/4日FigA:erlotinib150mg/日FigB:erlotinib600mg/4日1.ChristianGrommes,etal.Neuro-Oncology,24,20112.DhruvaN,etal.JClinOncol,2009,27(22):e31-2.Erlotinib高剂量脉冲给药KimDW,etal.2015ASCOAbstrat8016.AZD3759治疗NSCLC脑转移的临床前证据

脑转移模型中的抗肿瘤活性ZouHY,etal.ProcNatlAcadSciUSA2015;112:3493-8PF-06463922/L1196M-ALKBoundstructureNHCrizotinibNNOFCICINH2NPF-06463922NNNNNOFH2NOCrizotinibPF-06463922ALKWTNIH3T3IC50(nM)801.5ALKL1196MNIH3T3IC50(nM)84321ROS1-CD74IC50(nM)110.24MDRBA/AB451.5CSForfreebrain:Freeplasma(rodent)-0.23-0.33LogD2.02.353X40X45XPF-06463922andCrizotinibPF-06463922(n=25)*Bestoverallresponse,†n(%)完全缓解明确的部分缓解未明确的部分缓解疾病稳定疾病进展4(16)3(12)2(8)9(36)6(24)OverallORR,‡n(%)95%CI§9(36)(18–58)Includes

patientswith≥1CNSlesionatbaseline,andabaselineand≥1on-treatmenttumorassessment†PermodifiedRECIST1‡Includesunconfirmedpartialresponses§Usingexactmethodbasedonbinomialdistribution颅内病灶治疗效果克服TKIs耐药方法选择(2)靶向作用于脑转移瘤造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像小脑有两个有增强信号的转移病灶把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT

图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚而且明显高于正常脑实质JThoracOncol.2011;6:1287–1289厄罗替尼靶向作用于肿瘤细胞*克服TKIs耐药方法选择(3)增加脑转移瘤细胞作用时间Unlikecrizotinibandceritinib,alectinibisnotasubstrateforP-gp

andtherefore

showsa

highbrain-to-plasmaratio1–4

20Radioactivityconcentrationfollowingadministrationof14C-labelledalectinib1Bi-directionaltransportofalectinibin

Caco-2cells1n=32.0x10-51.0x10-5Papp

(cm/s)ApicaltobasalBasaltoapicaln=1Concentration(ngeq/g)8006040 8

12 24 48 72

120 168Time(hours)PlasmaCerebrumCerebellum41.Kodama,etal.CancerChemotherPharmacol2014;2.Misra,etal.JPharmPharmSci2003;3.CrizotinibUSPI2014;4.CeritinibUSPI2014Digoxin=aknownP-gpsubstrate;Verapamil=P-gpinhibitor;Papp=apparentpermeabilitycoefficientAlectinibpenetratesintotheCNS

inpreclinicalmodels所有基线有脑转移的患者，包括可测量和不可测量病灶：根据RECICTv1.1标准不可测量病灶：只能评估为CR，非CR/PD，非PD数据分析更新截止至2015.1.8可测量的脑转移患者(N=35)所有脑转移患者*(N=84)IRC评估的中枢神经缓解率应答患者(ORR%)20(57.1)36(42.9)完全缓解7(20.0)23(27.4)部分缓解13(37.1)13(15.5)疾病稳定10(28.6)34(40.5)疾病进展3(8.6)7(8.3)缺失/未评估2(5.7)7(8.3)疾病控制率(%)85.7%83.3%[95%CI][69.7；95.2][73.6；90.6]Alectinib对ALK+NSCLC脑转移患者

高缓解率和疾病控制率Sai-HongIgnatiusOuetal.ASCO2015Abstract8008.克服TKIs耐药方法选择(4)换药治疗2009年3月25日：

欧盟取消了说明书限制,允许未经治疗的脑转移患者接受贝伐珠单抗2011～2013年：非小细胞肺癌NCCN指南在讨论部分提出:贝伐单抗可以用于CNS转移灶已在治疗的患者2015年7月1日：

CFDA批准了贝伐单抗中国NSCLC适应症，也未禁止脑转移患者使用贝伐单抗总共>13,000例各种肿瘤的患者543例患者脑转移543例患者中,只有7例(1.3%)发生脑出血;无5级事件BesseB,etal.ClinCancerRes2010;16(1):269-278.贝伐珠单抗为基础方案治疗脑转移脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后脑出血发生率极低(基于>13000例各种肿瘤类型患者的安全性数据)BesseB,etal.ClinCancerRes.2015;21:1896-903primarytumoursandmetastasesprimarytumoursbrainlesionsextracraniallesions一线二线First-linetreatmentwithbevacizumabpluscarboplatinandpaclitaxel.研究设计ORRPFS和OSPFS=6.7月OS=16.0月ORR=62.7%ORR=61.2%ORR=64.2%BRAIN研究IV期非鳞NSCLC患者，未经治疗无症状脑转移克服TKIs耐药方法选择(5)探索性研究联合治疗方案NSCLC脑转移治疗指南KniselyJP,etal.RTOG0118.IntJRadiatOncolBiolPhys.2008;71(1):79-86.进一步提高WBRT疗效是攻克肺癌脑转移的必由之路WBRT后由于脑转移所致患者死亡Int.J.Cancer:133,2277–2283(2013)VC2013UICC脑转移厄洛替尼与WBRT联合脑部对TKI耐受性良好WBRT破坏血脑屏障厄洛替尼CSF中的浓度多部位转移需要WBRT厄洛替尼放射增敏效应厄罗替尼与WBRT靶放联合理论依据SperdutoPW,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys.2013;85(5):1312-8.13.4,6.3,and6.1months,respectivelyArm1:WBRT+SRS;Arm2:WBRT+SRS+TMZ;Arm3:WBRT+SRS+ETNTTPandPSat6monthswerebetterintheArm1.Grade3to5toxicitywas11%,41%,and49%inarms1,2,and3,respectively(P<.001).三种治疗方式联合应用：临床研究提前终止RTOG0320研究研究年份研究类型N治疗疗效终点OlmezI,etal.2010回顾性分析8WBRT：37.5Gy/15f,40Gy/20for35Gy/14f厄洛替尼：150mg/d，3周-12月6名随访患者：3人PR，2人SD，1人PDLindJS,etal.2009I期单臂11WBRT：30Gy/10f厄洛替尼：4名患者100mg/d;7名患者150mg/d(放疗前一周开始，放疗期间持续，之后维持)随访7名患者：5人PR，2人SDZhuangH,etal.