不同原发灶部位对mCRC药物治疗策略的影响

不同原发灶部位mCRC

药物治疗策略01左半与右半结肠癌的生物学特性及预后概述02不同治疗方案左右半结肠疗效差异032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半数据04转移性结肠癌(K)RAS野生型左半治疗策略05转移性结肠癌(K)RAS野生型右半治疗策略06转移性右半结肠癌治疗的探索主要内容右半结肠左半结肠胚胎起源不同中原肠后原肠主要血供不同肠系膜上动脉肠系膜下动脉功能不同利用有效的袋状往返运动吸收消化物中的大部分剩余水分主要运动特点为蠕动，随着剩余废料向直肠推进变得更加固化，对其起润滑作用基因谱不同在基因表达方面方面，成人左右半结肠>165种基因呈>2倍、49种基因呈>3倍的差异CarethersJM.Gastroenterology.2011;141(2):411-442.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.左右半结肠虽同为结肠但为两个脏器如何划分左右半结/直肠癌？1.BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64.2.BufillJA.AnnInternMed.1990;113(10):779-788.3.ChengL,etal.AmJClinOncol.2011;34(6):573-580.4.WangF,etal.ChinJCancer.2015;34(9):384-393.5.CALGB/SWOG80405.updateddatapresentat2016ASCOmeeting.6.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠近端2/3左半结直肠癌：横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠1,2右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠1-4右半结肠癌：盲肠、升结肠、肝曲左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠5,6目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界右半及左半肠癌的主要区别回顾性分析包含6个荟萃分析，12个回顾性，62个观察研究和7个追加支持文章

BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鸟苷(CpG岛甲基化表型;MSI,微卫星不稳定性;TNM,美国癌症肿瘤联合委员会，肿瘤-淋巴-转移阶段;LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300–308比例较低上升女性多见年龄较大流行病学更高下降男性多见年龄较小腺癌↓、粘液癌↑、未分化癌↑、印戒细胞癌↑低分化↑息肉状肿瘤↓肿瘤呈环形生长↓膨胀性肿瘤边缘多见组织学和肿瘤特征腺癌↑、粘液癌↓、未分化癌↓、印戒细胞癌↓低分化↓息肉状肿瘤↑肿瘤呈环形生长↑侵润性肿瘤边缘多见因肿瘤、便秘及急诊入院↓因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院↑合并症↑肿瘤分期较晚仅肝或（和）肺转移↓，转移至其他部位↑临床表现及症状因肿瘤、便秘及急诊入院↑因肿瘤相关症状、疼痛及肛周出血/大便潜血入院↓合并症↓肿瘤分期较早仅肝或（和）肺转移↑，转移至其他部位↓BRAF

mt↑MSI微卫星不稳定↑信号传导通路突变频率↑生物学特征BRAFmt↓EGFR或HER2扩增、EREG↑染色体不稳定信号传导通路突变频率↓左半（降结肠、乙状结肠、直肠）60%*以脾曲为界右半（升结肠、横结肠）40%左右半结直肠癌的发病率不同1.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-835.2.BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64.3.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.盲肠14.6%升结肠9.2%肝曲3.1%横结肠6.2%脾曲2.8%降结肠3.9%乙状结肠21.9%直肠乙状结肠结合部6.8%直肠26.7%注：4%原发部位未知本研究数据来源于南澳大利亚的登记数据库，该数据库是一项于2006年2月开始对转移性结直肠癌人群进行登记的数据，包括所有诊断为癌转移的患者，不管是否在治疗和接受何种疗法。研究采集数据截止日期为2013年2月12日，共对2972例患者进行了分析。研究中右半结肠癌包括盲肠至横结肠，左半结直肠癌包括脾曲至直肠1右半结肠癌（33.5%）左半结直肠癌（61.7%）左半结直肠癌在CRC中所占比例更高1-3左右半结直肠癌因生物学特征不同，预后也不同结直肠癌发生的分子通路1.BettingtonM,etal.Histopathology.2013;62(3):367-386.2.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.3.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015Mar;41(3):300-308.结直肠癌高度突变和MSICpG岛甲基化表型(CIMP)BRAF突变锯齿状腺瘤样息肉途径MAPK级联通路激活染色体不稳定(CIN)HER1和HER2扩增EGF信号传导Wnt信号传导隐窝样和混合亚型发生率低预后差预后好右半左半2016ASCO——SEER分析显示：

在Ⅲ/Ⅳ期右半结肠癌的生存期显著低于左半结直肠癌PresentedByDeborahSchragat2016ASCOAnnualMeeting（abstract3505)右半结肠癌左半结肠癌直肠癌差值右半

vs左半2000-2012年所有Ⅳ期患者的中位OS（月）9.515.515.56右半结肠癌左半结肠癌直肠癌差值右半

vs左半2000-2012年所有Ⅲ期患者的中位OS（月）62.593.585.53101左半与右半结肠癌的生物学特性及预后概述02不同治疗方案左右半结肠疗效差异032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半数据04转移性结肠癌(K)RAS野生型左半治疗策略05转移性结肠癌(K)RAS野生型右半治疗策略06转移性右半结肠癌治疗的探索主要内容既往数据显示：

mCRC患者接受单纯化疗，左右半结肠OS有所差异FuFIRI:irinotecan80mg/m2asa0.5-hinfusionfollowedbyfolinicacid500mg/m2appliedover2hand5fluorouracil2000mg/m2administeredasa24-hinfusion.mIROXregimen(mIROX):irinotecan80mg/m2asa0.5-hinfusionsixtimesweeklyplusoxaliplatin85mg/m2as2-hinfusionondays15and29ofeachcycleFIRE-1研究

扩展分析mCRC(n=423)年龄18-75既往无化疗FuFIRIq49dmIROXq49dR1;1左半(n=341)vs.右半(n=82)缓解率PFSOS肿瘤部位FuFIRImIROX右半OS，月12.514.5左半OS，月25.020.4ModestDP,etal.AntiCancerDrugs2014;25(2):212-218DISEASESOFTHECOLON&RECTUMVOLUME53:1(2010)Wangetal.ChineseJournalofCancer(2015)34:24

J.C.vonEinem,JCancerResClinOncol(2014)140:1607–1614HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)既往数据显示：mCRC患者接受西妥昔单抗，左右半结肠OS差异显著OS：月(K)RASWT或EGFR表达患者KRAS状态未经选择KRAS野生KRAS野生RAS野生KRAS野生n=127n=78n=77n=33n=100n=46n=30n=137n=92n=43LenzHJ,etal.2016ASCOAbstract3515.

HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)既往数据显示：mCRC患者接受贝伐珠单抗，左右半结肠OS差异不明显OS：月(K)RASWT或ITT患者ITT人群ITT人群RAS野生KRAS野生n=113n=75n=109n=79n=162n=79n=39n=12701左半与右半结肠癌的生物学特性及预后概述02不同治疗方案左右半结肠疗效差异032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半数据04转移性结肠癌(K)RAS野生型左半治疗策略05转移性结肠癌(K)RAS野生型右半治疗策略06转移性右半结肠癌治疗的探索主要内容Impactofprimarytumorlocationon

OverallSurvivalandProgressionFreeSurvival

inpatientswithmetastaticcolorectalcancer:

AnalysisofCALGB/SWOG80405(Alliance)AVenook,DNiedzwiecki,FInnocenti,BFruth,CGreene,BHO’Neil,JShaw,JAtkins,LEHorvath,BPolite,JAMeyerhardt,EMO’Reilly,RGoldberg,HSHochster,CDBlanke,RSchilsky,RJMayer,MBertagnolli,HJLenzforSWOGandtheALLIANCECALGB/SWOG80405的左右半数据结果预测作用预后作用KRASwtN=1025Right1°mOSLeft1°mOSHR95%CI(adjusted*)P(adjusted*)Allpts19.433.31.55(1.32,1.82)P<0.0001Cet16.736.01.87(1.48,2.32)P<0.0001Bev24.231.41.32(1.05,1.65)P=0.01“19.3MONTHSISABIGDIFFERENCE!!”BIOLOGICSIDEOFPRIMARYHR95%CIP(adjusted*)AnybiologicOSandPFSCetvBev;leftCetBev;right1.53(1.13,2.08)

Pint=0.005CetvBevOSLeft0.82(0.69,0.96)p=0.01PFS

0.84(0.72,0.98)CetvBevOSRight

1.26(0.98,1.63)

p=0.08PFS1.26(1.00,1.62)*Adjustedforbiologic,protocolchemotherapy,prioradjuvanttherapy,priorRT,age,sex,synchronousdisease,inplaceprimary,livermetastases结论：野生型患者无论何种治疗方式，左半比右半有更好的OS结论：西妥昔单抗和贝伐珠单抗一线治疗在左右半中有不同的疗效VenookAP,etal.2016ASCOAbstract350401左半与右半结肠癌的生物学特性及预后概述02不同治疗方案左右半结肠疗效差异032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半数据04转移性结肠癌(K)RAS野生型左半治疗策略05转移性结肠癌(K)RAS野生型右半治疗策略06转移性右半结肠癌治疗的探索主要内容80405研究显示在左半结肠中：

KRASWT左半结肠mCRC西妥昔单抗较贝伐珠单抗OS获益近5个月，而PFS获益有限（12.4movs11.2mo）

右侧（R）定义为盲肠至结肠肝曲左侧（L）定义为结肠脾曲至直肠横位（T）定义为结肠肝曲至脾曲P=0.01HR=0.8236mon=35631.4mon=376是否与后续治疗、治疗顺序有关？VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504然而在(K)RAS野生患者中,左半结肠癌整体预后更好

需考虑患者的长期治疗策略治疗策略耐受性灵活性生活质量/患者偏好社会经济因素年龄体力状态器官功能合并症患者特征治疗特征肿瘤特征临床表现/肿瘤负荷/肿瘤部位RAS突变状态BRAF突变状态ESMOGuideline2015从分子标志物角度看左半结肠治疗选择：

HER2扩增病例原发灶部位多位于左半结肠SeoAN等1：HERACLES285%的病例位于左半结直肠PLoSONE9(5):e98528LancetOncol.2016Apr20.pii:S1470-2045(16)00150-9HER2扩增是抗EGFR单抗疗效负向预测因子BertottiA,etal.CancerDiscov2011;2.JClinOncol34,2016(suppl;abstr3517)ASCO2016Ab35172

队列1检测方法：IHC/ISHRAS/BRAFWT患者中HER2扩增比例：14/97（14%）队列2检测方法：NGSRAS/BRAFWT患者中HER2扩增比例：37/99（37%）临床提示：原发灶位于左半结肠、RAS/BRAFWT

mCRC是否需进一步检测HER2以排除不能从EGFR单抗治疗中获益的患者01左半与右半结肠癌的生物学特性及预后概述02不同治疗方案左右半结肠疗效差异032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半数据04转移性结肠癌(K)RAS野生型左半治疗策略05转移性结肠癌(K)RAS野生型右半治疗策略06转移性右半结肠癌治疗的探索主要内容在(K)RAS野生患者中,右半结肠癌的预后更差右半OS短,接受整体治疗机会更少,一线治疗方案选择尤为重要SchragD,etal.2016ASCOAbstract3505HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504

HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)右半结肠mCRC长期生存：

三项H2H研究显示贝伐珠单抗较西妥昔单抗OS数值更高HR=1.26n=79n=39n=30n=43n=150n=143P=0.08P值未报告P值未报告右半结肠mCRC近期疗效：

贝伐珠单抗较西妥昔单抗PFS数值更长，ORR数值更高BevvsCetFIRE-3(RASWT)CALGB80405(KRASWT)PFS(months)8.8vs6.99.6vs7.8ORR（%）48.7vs46.7NAHeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504P值未报告P值未报告右半结肠接受抗EGFR疗效不佳可能的因素同抗EGFR治疗的PFS相关的因素多因素分析HR(95%CI)P右侧1.32(0.81-2.16)0.27BRAF突变1.96(1.04-3.70)0.04NRAS突变1.97(1.16-3.33)0.01CIMP高1.80(1.02-3.17)0.04右半肿瘤使用抗EGFR治疗的PFS更差这一效应似乎是由同抗EGFR治疗疗效相关的生物学因素驱动的（BRAF、NRAS、CIMP，…）KRAS12/13WTCIMP-HCIMP-LEREG/AREG低表达*27/34(79%)32/69(46%)右侧左侧33/68(49%)CMS1免疫型5/61(8%)22/68(32%)CMS2标准型37/61(61%)6/68(9%)CMS3代谢型2/61(3%)7/68(10%)CMS4间质型17/61(28%)KRAS12/13WT右侧左侧EREG/AREG低表达37/49(76%)20/48(42%)右半肿瘤同CMS1&3相关右半肿瘤中EREG/AREG表达较低LeeMS,etal.2016ASCOAbstract3506.01左半与右半结肠癌的生物学特性及预后概述02不同治疗方案左右半结肠疗效差异032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半数据04转移性结肠癌(K)RAS野生型左半治疗策略05转移性结肠癌(K)RAS野生型右半治疗策略06转移性右半结肠癌治疗的探索主要内容TRIBE研究显示：

BRAFMT患者接受三药化疗联合贝伐珠单抗是可选择的方案Loupakis,etal.ASCO2015中位OS（月）n贝伐珠单抗+FOLFIRI贝伐珠单抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治疗意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可评估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)*交互的P值初治，不可手术mCRC

(N=508)贝伐珠单抗+

FOLFIRI*

(n=256)贝伐珠单抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R贝伐珠单抗+

5-FU/LV

(n=114)贝伐珠单抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD诱导维持*Upto12cyclesBRAF抑制剂治疗mCRC进行中TRIBE研究提示：

右半结肠癌患者接受三药化疗联合靶向治疗可能获益更多LoupakisF,etal.NEnglJMed.2014;371(17):1609-1618.支持贝伐珠单抗+FOLFOXIRI支持贝伐珠单抗+FOLFIRIPFS低强度高强度预后差的患者都应给予最强的治疗方案?氟尿嘧啶类药物+贝伐珠单抗双药化疗+贝伐珠单抗双药化疗+西妥昔单抗三药化疗（FOLFOXIRI）+贝伐珠单抗三药化疗（FOLFOXIRI）+西妥昔单抗？是否预后差的患者都应该把握一线的机会，

给予最强的治疗方案？2015年ASCO公布抗PD-1治疗

在MSI-H肿瘤患者中的疗效2015ASCOLBA100.生化缓解率1002003004005002001000-100时间(天)肿瘤标志物变化(%)MSI-L

CRCMSI-H

CRCMSI-H非CRC2015ASCOLBA100.肿瘤缓解MSI-H

CRCMSI-LCRCMSI-H非CRCN132510ORR62%0%60%DCR