血管介入器械表面润滑涂层风险评估及监管探索

血管介入器械表面润滑涂层风险评估及监管探索（原创2023-05-25CMDE中国器审）自20世纪80年代中期以来，在介入心脏病学、介入神经放射学及介入血管外科领域，广泛利用聚合物作为血管内导管/导丝等器械的润滑涂层，其目的为增强该类介入器械表面的润滑性及其在血管内的通过性。润滑涂层包括亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸以及疏水性聚合物如聚四氟乙烯等，可以有效减少介入器械表面摩擦，降低血管壁损伤风险，并防止血管痉挛及血栓形成。表面润滑涂层的应用扩大了介入器械手术治疗范围，减少了手术时间和成本，使几种创新的血管内技术成为可能，成为介入治疗的重要工具[1,2]。然而近年来与血管介入产品涂层相关的并发症逐渐引起关注，聚合物润滑涂层的使用可能会由于涂层与基底的粘着力不良使其从器械分离或脱落，导致不良事件发生，并且可能对患者转归产生重大影响。本文对润滑涂层脱落风险及其发现过程进行梳理，对涂层脱落的监管现状进行分析，在此基础上提出科学评价理念及相关探索。一、涂层脱落风险及其识别之路（一）涂层脱落的常见机制机械磨损和化学降解是导致聚合物涂层脱落的主要机制。机械磨损是指介入器械与血管系统或其他器械相互作用，导致涂层聚合物结构内部以及聚合物和器械基底之间的化学键（如有）、分子间作用力改变，当达到化学键能或分子间作用力阈值时发生断裂导致聚合物与器械基底分离（刮落或剥落）。机械磨损通常发生在血管弯曲部位，以及硬化或狭窄血管需要进行多次血管插管尝试时。化学降解是聚合物涂层结构内部的化学键以及聚合物与基底之间的化学键随着与生理盐水或脉动血液的长期接触而减弱[3]。因此聚合物涂层成分及涂覆结合方式、涂层厚度、产品储存条件、血管内操作频率及熟练度、目标血管的解剖情况等，均可通过机械磨损和化学降解方式影响涂层的稳定性。（二）涂层脱落的危害涂层一旦脱落进入血液中，聚合物颗粒即有可能栓塞靶血管的远端部分，或者通过体循环及肺循环栓塞心脏、肺、大脑和皮肤中的小型和中型血管。影响临床结果的因素包括颗粒数量、颗粒大小、颗粒形态、受累器官。症状性反应可能是自限性的，也可能导致局灶性或多灶性实质坏死，并因重要器官受累导致梗死、致残甚至患者死亡。有报道在心脏观察到聚合物涂层栓塞导致心肌缺血和梗死，在大脑观察到聚合物颗粒圆形增强病变及周围水肿，聚合物栓塞真皮血管导致皮肤损伤，表现为斑点和紫色片状物。组织病理学显示，在相关部位动脉中有分层、颗粒状、嗜碱性的外源性物质。这些栓塞物通常被炎症反应包围（大量中性粒细胞，颗粒细胞或肉芽肿形成）[4-6]。为进一步证明涂层脱落的危害，Stanley等人通过动物试验观察到在使用亲水涂层导引鞘处理的24只动物中，13只（54%）大脑动脉出现外源性物质。从动物试验大脑组织学切片观察和体外评估表明，外源性物质来源于导引鞘的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）涂层脱落[7]。(三)涂层脱落难以发现的原因早在20世纪90年代就有文章报道在使用微导管介入治疗后小动脉内发现异物。2009年，RupalI.等人首次向美国食品和药物管理局(FDA)报告了医源性亲水性聚合物栓塞（HPE）导致的致命并发症，并提出了目前对HPE引起的发病率和死亡率认识不足的现状。然而在介入涂层使用30多年后，关于涂层HPE的危害仍未能引起足够重视。主要原因在于，聚合物涂层栓塞在临床环境中难以发现。在没有医源性涂层并发症的临床认知，也没有靶向组织病理学分析的情况下，HPE多年来未能在临床得到充分的关注[8-10]。二、相关产品监管现状及面临挑战（一）监管现状血管内导管/导丝等介入器械在欧盟及中国作为三类医疗器械管理，在美国作为二类医疗器械管理。目前，对带涂层血管内器械的上市前评价要求包括评价器械表面涂层润滑性及稳定性。申请人基本按照自行制订的方法进行涂层摩擦力以及稳定性的研究，监管部门通常会建议与已上市同类产品进行模拟使用评价其性能指标的实质等同性。然而，针对涂层脱落的直接危害因素——微粒，目前尚无标准方法进行检测，未定义允许的尺寸阈值，也没有严格定义在体外测试中产生颗粒的总体允许限制。实际上，血管内器械的微粒一直是监管重点。目前对微粒的关注主要在于控制生产环境、工艺过程以及产品包装引起的微粒。现阶段关于产品的微粒控制普遍沿用了各国药典中对于小规格注射液的标准，即每个供试品含10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm以上的微粒不得过600粒。但是该微粒的评价方法未考虑脱落微粒的具体类型，并不能单独通过该测试结果反映带涂层产品临床应用时脱落导致微粒的真实情况。涂层脱落带来的聚合物微粒栓塞将这一类问题提升到新的关注高度。（二）面临的挑战介入器械表面润滑涂层及其性能评估目前尚无国际认可的标准。美国医疗器械促进协会（AAMI）就颗粒测试作为评估血管内设备涂层完整性的手段制定了行业标准，但在标准中指出“目前并没有提供谨慎的阈值来确定不同颗粒类型、尺寸、数量和形状以及各种血管部位和潜在病理的颗粒的安全限值”。同时指出，“由于缺乏全面和明确的临床数据，本标准不推荐颗粒大小范围和颗粒计数限制。”虽然AAMI在该标准中建议制造商应从预测装置中获得颗粒物的比较数据，但预测装置的安全性和有效性未得到证实。此外，临床证据表明，已建立的临床前模拟使用测试并不能完全预测现实环境中的器械涂层性能[11]。2015年美国食品和药物管理局发布了一份题为“血管内医疗器械润滑涂层分离的安全通信”承认了这些担忧，提醒血管介入器械表面聚合物润滑涂层的潜在危害和风险。并建议制造商负责制定一个适当的颗粒物评估程序并提供测试数据的解释[12-13]。三、科学的评价理念及探索（一）国际进展2019年10月10日，FDA发布《冠状动脉、外周血管和神经血管导丝—性能测试和推荐标识指南》，该指南取代了1995年1月发布的《冠状动脉和脑血管导丝指南》。建议进行涂层完整性及微粒的评价，并对涂层的润滑功能进行评价。包括：涂层完整性测试应当对器械在有弯曲代表性的模型中模拟使用测试前后所收集数据进行说明；在进行涂层完整性测试的同时测试微粒以评价可能在模拟使用中脱落的微粒的来源、数量和大小。如果存在涂层缺陷，应当提供科学合理的说明这些涂层是否存在安全性风险[14]。同一天，FDA发布了指南《带有润滑涂层的血管内导管、导丝和输送系统——标签标识要求》，进一步明确亲水和/或疏水涂层可能从介入器械表面脱落，并可能对患者造成严重伤害。在说明书及标签中对多种可能降低涂层稳定性，导致涂层脱落的操作进行警示[15]。（二）科学评价探索如何科学指导血管介入产品润滑涂层的评价和风险控制，基本环节在于通过建立分类评价的思路，制定业内认可的标准方法、设定可接受的微粒评价指标，在不影响涂层润滑性能的基础上构建闭环的评价证据链。1、分类评价的意义涂层的稳定性及润滑性评价都涉及测试周期（或称为测试次数），也就是评估产品在经历几个测试周期/次数后仍然能保持涂层的完整性及润滑性。离开模拟测试周期/次数去看这些指标是没有实际意义的，而测试周期/次数的设定尚无标准，分类评价即对于不同作用部位以及不同适用范围的产品，在进行涂层稳定性评估时，建议结合临床实际制定不同的模拟测试周期/测试次数。例如血管内导丝在血管中操作时间、操作次数会远多于经导管主动脉瓣修复(TAVR)装置；用于迂曲冠状动脉及神经血管的导丝以及用于狭窄病变的产品，可能在反复通过迂曲狭窄时造成涂层摩擦脱落的风险相对较高。因此宜根据临床使用部位解剖特点及使用过程等具体情况对产品润滑涂层的脱落风险进行分类考虑。2、涂层厚度的考量目前各种涂层评价均未考量一个重要的因素——涂层厚度，涂层厚度不是越厚越好，相反，在满足润滑条件下较薄的涂层能降低涂层在血管内脱落的风险。通过确定可能的最大循环计数来测试涂层的耐久性。比较循环计数与预定的耐久性标准，以评估器械上的涂层用量。明显高于器械耐久性标准的循环计数可能是过量涂层的指示。3、微粒评价由于液体浸泡及使用过程中的摩擦是导致涂层脱落的主要因素，建议在模拟使用后评估涂层的稳定性，稳定性能的验证可与微粒评价进行联合评估，对于验证结果应基于预期用途讨论涂层脱落以及产生微粒是否可接受并给出合适理由。模拟使用应能代表临床最严苛的使用环境，并按照说明书要求进行预处理，在模拟使用后收集微粒并进行量化，包括微粒粒径及数量、微粒各区间的分布特征，量化的方法应经过验证。应考虑到不同部位微粒栓塞的耐受程度不同，建议根据产品拟适用部位制定适宜的接受标准。4、特殊关注由于独特的解剖学因素和临床状态，与涂层脱落现象相关的医源性亲水性聚合物栓塞（HPE）风险在不同的患者中可能有不同的临床表现和结局。由于介入器械和血管之间的摩擦是导致涂层脱落的主要因素，血管直径和器械尺寸不匹配可能在婴儿、儿童、青少年人群中带来更大风险。婴儿和儿童器官更容易出现多灶性异物沉积、炎症以及发育后遗症。因此在用于儿科的血管介入器械应该有更严格的限制和明确的警戒。此外，对于血管储备功能降低或昏迷的患者中更有可能出现栓塞症状，也应引起格外的关注。四、结语

毋庸置疑，润滑涂层的引入使得血管介入器械应用有了长足的进展，极大地提高了血管介入手术的范围及可操作性。然而涂层又是一把双刃剑，如何在充分利用其润滑优势的同时最大限度减少脱落，这个问题应该引起生产者、监管者及医疗机构使用者的共同关注，而寻找HPE医源性并发症的解决方案也需要生产者、监管者及医疗机构使用者的共同努力。

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