(下载)急性期幻灯3-ICS与在儿童哮喘治疗中的地位与作用-

吸入型糖皮质激素

在儿童哮喘治疗中的地位与作用哮喘急性发作是可增加急诊

住院风险，甚至可导致死亡哮喘急性发作肺功能下降加速急诊、住院风险增加死亡社会经济负担加重GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2016GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.OnlineAppendix.Updated2016PapadopoulosNG,etal.Allergy2012;67(8):976-97.哮喘急性发作肺功能下降加速哮喘急性发作导致肺功能加速下降BaiTR,etal.EurRespirJ.

2007;30(3):452-6DoughertyRH,etal.ClinExpAllergy.2009;39(2):193-202.年FEV1下降率（mL/yr）频发急性加重非频发急性加重P<0.0514.631.5一项队列研究193例非吸烟的中重度哮喘患者，未接收ICS治疗，随访时间≥5年频发急性发作组：急性发作率高于中位值（0.10次/年），非频发急性发作组：急性发作率低于中位值

哮喘急性发作与肺功能下降之间的恶性循环2：重度急性发作激活炎症通路和气道重构，导致肺功能下降。肺功能加速下降进一步增加反复急性发作风险抗炎治疗是哮喘急性发作的治疗目标和治疗原则GINA2016GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2016中华医学会儿科学分会呼吸学组.

中华儿科杂志.2016;54(3):167-181儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)快速缓解症状快速缓解气流阻塞和低氧血症解痉治疗潜在炎症改变预防复发抗炎GINA2016：哮喘急性发作时下气道炎症加剧，并可持续数天或数周。BarnesPJ.NatRevImmunol,

2008;8(3):183-192P.J.Barnes.EuropeanJournalofPharmacology,2006,533:2–14IntJChronObstructPulmonDis.2012;7:587-95HayDW,etal.Chest.1997;111(2Suppl)35S-45S.哮喘的病理核心是多种炎性细胞和因子促成的气道炎症

糖皮质激素直接作用于各个环节，多渠道抗炎过敏原肥大细胞细胞因子释放↓巨嗜/树突状细胞数量↓细胞因子释放↓嗜酸性粒细胞数量↓肥大细胞释放组胺、半胱氨酸白三烯↓前列腺素D2Th2细胞数量↓中性粒细胞数量↓3粘液腺粘液分泌↓血管内皮细胞渗出↓上皮细胞减少细胞因子介导的上皮损伤糖皮质激素的作用LTRA的作用平滑肌细胞β2受体增加细胞因子释放减少布地奈德：非经典途径快速发挥抗炎作用

羟丙基甲基纤维素(HPMC)载体对照

生理盐水对照

布地奈德

与HPMC相比，P<0.05气道肥大细胞炎性介质测量平均值哮喘豚鼠模型布地奈德组：3mg/dL加入HPMC载体，在抗原激发前5分钟吸入（n=8）生理盐水和HPMC载体作为对照组（每组n=8）观察糖皮质激素对气道肥大细胞的快速脱颗粒作用动物实验中，与生理盐水和HPMC载体对照组相比，10分钟内即可观察到布地奈德显著抑制气道肥大细胞脱颗粒作用布地奈德水脂平衡快速起效10分钟迅速溶解1气道炎症抑制起效26分钟1、Miller-Larssonetal,ClinTher.2003;25SupplC:C28-41.2、ZhouJ,etal.Allergy.2008;63(9):1177-85.高剂量布地奈德:

60分钟快速减少气道血流，减轻气道粘膜水肿血管高灌注是哮喘气道炎症表现之一吸入高剂量布地奈德,60分钟即可显著减少气道血流21%

(与基线相比，P<0.05)且此快速抗炎作用呈剂量依赖性20例接受规律ICS治疗的中度哮喘患者通过检测单剂吸入布地奈德360、720和1440μg或安慰剂后360分钟内，观察气道粘膜血流（Qaw）和肺功能变化。布地奈德水脂平衡快速起效10分钟迅速溶解1气道炎症抑制起效26分钟气道黏膜水肿减轻360分钟气道粘膜血流（Qaw）1、Miller-Larssonetal,ClinTher.2003;25SupplC:C28-41.2、ZhouJ,etal.Allergy.2008;63(9):1177-85.3、MendesES,etal.AnnAmThoracSoc.2014Jun;11(5)706-11与基线相比减少21%P<0.05雾化吸入布地奈德+特布他林：

60分钟起快速改善症状体征和肺功能症状体征及肺功能快速改善4双盲随机安慰剂对照研究，急性哮喘儿童(n=30)，观察患者临床及气道炎症水平（eNO）的改变对照组：特布他林0.1mg/kg雾化，每6小时一次，共两次联合治疗组：首次给与布地奈德0.05mg/kg(最大2mg)雾化+特布他林0.1mg/kg，6小时后重复特布他林一次肺指数评分PIS包括：呼吸频率、喘息情况、辅助呼吸肌使用、吸呼比、氧饱和度********^********^*与治疗前相比，在特布他林基础上雾化吸入单剂布地奈德60分钟起即可看到显著的症状体征和肺功能改善与对照组单用特布他林相比，联合治疗组的改善作用更为稳定而持久即使重复给与特布他林，联合治疗组在第12小时的临床改善也显著优于对照组*：与治疗前相比p<0.05^:与对照组相比p<0.05TsaiYG,etal.JPediatr.2001Sep;139(3):433-7.与安慰剂相比ICS显著降低因哮喘急性发作的住院风险EdmondsML,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012Dec12;12CD002308ICS更优安慰剂更优儿童亚组分析示，与安慰剂相比，ICS治疗可使儿童哮喘急性发作住院风险降低48%20项随机对照试验（其中13项为儿童患者）哮喘急性发作或至急诊就医的哮喘患者，n=1403在标准治疗基础上，接受ICS或安慰剂治疗对哮喘急性发作住院风险的影响单中心、双盲、平行对照研究100例7-72个月因中重度哮喘急性发作住院的患儿标准治疗组（n=50）；布地奈德组（n=50）：标准治疗基础上加雾化吸入布地奈德1mgBid主要终点为平均住院时间。RaziCH,etal.IntArchAllergyImmunol.2015;166:297–303.住院时间（LOS,h）住院百分比（%）布地奈德组标准治疗组P=0.028布地奈德中位住院时间：44h标准治疗组中位住院时间：80h36h中重度哮喘急性发作住院的患儿

全身激素+支扩剂基础上联合雾化吸入布地奈德可进一步缩短住院时间布地奈德组较标准治疗组显著缩短住院时间*标准治疗静脉注射甲强龙1mg/kg/天，5天；雾化吸入沙丁胺醇0.15mg/kg/每4小时；异丙托溴胺250μg/6小时，2天；生理盐水2ml/天，5天。雾化吸入布地奈德20分钟雾化吸入布地奈德比口服孟鲁司特吸收更快用药后血浆浓度达峰时间吸入用布地奈德混悬液说明书孟鲁司特说明书口服孟鲁司特3小时孟鲁司特治疗轻中度哮喘急性发作，

与安慰剂相比未能显著减少口服激素的使用和住院率随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究51例2-5岁轻中度哮喘急性发作儿童，仅按需使用SABA在吸入沙丁胺醇基础上，随机给予孟鲁司特4mg（n=25）或安慰剂（n=26）治疗。观察基线时和治疗后4小时的肺功能指数评分、呼吸速度和脉搏次数，比较两组患者需口服糖皮质激素和需住院治疗的比例。HarmanciK,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2006;96(5):731-735.P=0.22(无显著差异)需口服糖皮质激素的患者比例（%）P=0.34(无显著差异)需住院治疗的患者比例（%）与安慰级相比，急性发作期在常规治疗基础上添加口服LTRA未能进一步降低住院风险WattsK,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;(5):CD006100目前证据尚不足以支持常规使用口服LTRA治疗儿童哮喘急性发作系统回顾分析，包含8项随机、双盲临床试验（成人和儿童分别为1470和470例）仅3项为口服LTRA治疗儿童的试验（n=194），在常规治疗基础上接受LTRA或安慰剂治疗主要终点为入院率孟鲁司特国内说明书：不应该用于哮喘急性期的治疗孟鲁斯特钠说明书ICS是国内外指南推荐的急性发作治疗药物GINA20161中国儿童哮喘防治指南20162ICS雾化吸入专家共识20143ICON20124GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2016中华医学会儿科学分会呼吸学组.

中华儿科杂志.2016;54(3):167-181申昆玲等.临床儿科杂志.2014;32(6):504-511.PapadopoulosNG,etal.Allergy2012;67(8):976-97.在急诊治疗中，首个小时给予高剂量ICS，对于未接受全身糖皮质激素治疗患者，可降低住院率（证据级别A）既往未使用ICS的儿童起始治疗：可使用两倍低剂量ICS，每天2次，持续数周或数月。使用大剂量ICS（1600μg/d，分4次给药，5-10天）可减少OCS需求。早期使用大剂量ICS可能有助于哮喘急性发作的控制，可选用雾化吸入布地奈德悬液1mg/次联用高剂量、短时间间隔雾化吸入布地奈德能与吸入速效支气管舒张剂发挥协同作用，更快速有效缓解哮喘急性发作症状，改善肺功能，减少全身糖皮质激素使用，降低住院率，在非危及生命哮喘急性发作可替代或部分替代全身用糖皮质激素。高剂量ICS在儿童哮喘急性发作是有效的GINA20161支持LTRAs在急性哮喘中作用的证据有限，一些小型研究显示其可改善肺功能，但尚需更多研究证实其临床作用。中国儿童哮喘防治指南20162哮喘急性期治疗药物包括吸氧、吸入SABA、糖皮质激素、抗胆碱能药物、硫酸镁、茶碱、辅助机械通气治疗。（未包括LTRA）ICON20123有一些研究证据支持孟鲁司特抢先治疗哮喘急性发作具有轻度作用，然而目前尚不推荐使用。GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2016中华医学会儿科学分会呼吸学组.

中华儿科杂志.2016;54(3):167-181PapadopoulosNG,etal.Allergy2012;67(8):976-97.国内外指南未推荐LTRA用于哮喘急性发作治疗哮喘急性发作后面临着更高的急性发作风险，

GINA指南强调长期进行ICS治疗

GINA2016：大多数哮喘患者出院后应接受持续、规律的ICS治疗，因为一次重度急性发作是未来急性发作的危险因素（证据级别B）含ICS的治疗方案可显著降低哮喘相关性死亡或住院的发生风险（证据级别A）GlobalStrategyfortheAsthmaManagementandPrevention.Updated2016即使轻度的喘息发作，症气道炎症和肺功能均需10天才能恢复结果，升高的炎症指标(FENO)和下降的肺功能(FEV0.5)需10天才能恢复到基线值{病毒诱导的轻度喘息儿童(n=93)}KonstantinouGN,etal.JAllergyClinImmunol.2013Jan;131(1):87-93.气道炎症需10天才能恢复肺功能需10天才能恢复感冒病毒诱导的哮喘患儿急性发作后气道高反应性可持续存在5-11周，过敏性体质患儿更久时间（天）到PC20恢复所需时间PC20：FEV1较基础值下降20%时的乙酰甲胆碱累积浓度患者比例过敏性体质非过敏性体质单次感冒后气道高反应性持续5-11周某些患者多次感冒后气道高反应性持续6个月过敏性体质患儿感冒和哮喘发作频率增加、气道高反应性延长有关P=0.0068一项前瞻性病例对照研究，纳入间歇性病毒感染诱导的哮喘患儿25例（过敏性体质，N=13；非过敏性体质，N=12），随访9个月，旨在评估过敏性体质是否是上呼吸道感染后气道高反应性持续时间延长的危险因素。XepapadakiP,etal.JAllergyClinImmunol.2005Aug;116(2):299-304.长期使用布地奈德

可有效保护肺功能，减少急性发作对肺功能的影响O'ByrnePM-AmJRespirCritCareMed.2009Jan1;179(1)19-24与无急性发作相比P=0.12与无急性发作相比P<0.001与无SARE相比P=0.57与无SARE相比P<0.001无急性发作需住院或急诊治疗的急性发作需全身激素治疗的急性发作3年FEV1平均变化（%）START研究，为期3年，随机双盲对照研究，轻度持续性哮喘患者（5-66岁，哮喘诊断<2年）7165例布地奈德组：≥11岁400ugQD

<11岁200ugQD安慰剂组：除布地奈德外的其他任意常规哮喘治疗研究结果显示：治疗3年期间，布地奈德治疗组患者的肺功能即使在出现急性发作后仍得到明显保护；而未使用布地奈德的患者出现急性发作后肺功能下降非常显著。ICS与LTRA相比

减少需全身激素治疗急性发作和改善肺功能更优Castro-RodriguezJA,etal.ArchDisChild.2010May;95(5)365-70.减少需全身激素治疗的哮喘急性发作：ICS更优系统回顾和meta分析18项随机、前瞻性、对照研究（n=3757）主要终点：需全身激素治疗的哮喘急性发作指标nP值最终肺功能（FEV1%预计值）26920.0001FEV1自基线平均变化值27360.03最终清晨PEF9150.004肺功能改善：ICS更优布地奈德与LTRA相比，

减少OCS治疗比例、额外哮喘药物使用率方面更优SzeflerSJ,etal.JAllergyClinImmunolPract.2013;1(1):58-64.一项为期52周的开放标签、随机、活性药物对照、多中心临床研究2-4岁轻度哮喘儿童分为布地奈德组（n=105）：雾化吸入布地奈德0.5mgqd；孟鲁司特组（n=97）：口服孟鲁司特4-5mgqd主要终点：至首次额外哮喘药物治疗急性发作时间至首次额外哮喘药物治疗的时间需口服廏治疗的时间孟鲁司特孟鲁司特雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德与口服孟鲁司特相比，雾化吸入BUD具有进一步改善作用的优势：减少需OCS治疗患者比例（P=0.022）减少额外哮喘药物使用率（疗程/例-年）（P=0.003）ICS单药治疗儿童持续性哮喘患者，与LTRA单药治疗相比具有显著优势在儿童和成人持续性哮喘患者中，ICS单药与LTRA单药治疗相比，可显著减少需OCS的急性发作。因此，指南仍推荐ICS作为首选的单药治疗。在肺功能改善、哮喘症状、夜间憋醒、哮喘急救药物使用、无症状天数、生活质量、医患对治疗的满意度方面，ICS单药治疗均显著优于LTRALTRA单药治疗增加因哮喘控制差所导致的停药风险ChauhanBF,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;(5):CD002314.总结雾化吸入布地奈德直接作用于气道炎症各个环节1,2，60分钟起快速改善哮喘急性发作症状体征及肺功能3。与安慰剂相比，ICS可显著降低住院风险4，故国内外指南共识一致推荐用于哮