二甲双胍幻灯

口服降血糖药分类磺脲类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类非磺脲类促胰岛素分泌剂【品种】甲苯磺丁脲(tolbutamide,甲糖宁）氯磺丙脲（chlorpropamide,P-607）

格列本脲（glibenclamide,优降糖）格列喹酮（gliqridone,糖适平）格列齐特（gliclazide,甲磺吡脲,达美康)

格列吡嗪（glipizide,瑞易宁,美吡哒）格列波脲（glibormuride,克糖利）格列美脲（glimepiride）【化学】共同的结构是苯磺酰脲，只是两端侧链不同

磺酰脲类

瑞格列奈（repaglinide）（诺和龙）那格列奈（Nateglinide）（唐力）作用机制：与磺酰脲类药物相同作用特点：模拟胰岛素生理分泌临床应用：II型、老年人、糖尿病肾病者

非磺脲类促胰岛素分泌剂阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇【临床应用】1）轻II型在饮食治疗基础上加用；2）采用磺脲类治疗，餐后高血糖控制不理想的II型者。3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者α-葡萄糖苷酶抑制剂罗格列酮(文迪雅)、吡格列酮曲格列酮、环格列酮、恩格列酮噻唑烷二酮类【药理作用及机制】改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症和高血糖改善脂肪代谢紊乱对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治改善胰岛B细胞功能具2，4-二酮噻唑烷结构的噻唑烷酮类化合物，thiazolidinediones，TZD)，也称格列酮类化合物二甲双胍（metformin,DMBG,甲福明,格华止,降糖片)苯乙双胍（phenformn，DBI,苯乙福明,降糖灵)丁双胍(buformin,国内少用）。

减少葡萄糖的吸收，减少糖异生

促进组织摄取葡萄糖

改善胰岛素与受体结合，增强胰岛素作用

拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰岛素物质的作用

抑制VitB12在肠道的吸收，亦可减轻体重【药理作用及机制】对正常人几乎无降血糖作用，对糖尿病人可降低血糖双胍类主要内容历史1

指南中地位变化2药物化学与药代动力学3作用机制4不良反应6禁忌症7适应症5潜在新适应症8二甲双胍近期的历史首次应用于T2DM

19571960

证实改善胰岛素作用

证实

‘抗高血糖’

非‘致低血糖’作用

1980s1995

进入美国心血管保护作用

(UKPDS34)

19982002

首次证实具有预防2型糖尿病发病的潜在作用

(DPP)Glucophage®monograph;IDF()

NathanDMetal.Diabetologia2006;49:1711-21

AlbertiKGetal.DiabetMed2007;24:451-63

NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9多个治疗指南支持二甲双胍作为2型糖尿病和前糖尿病的基础治疗药物

(IDF,ADA/EASD)

2005–07IDF:InternationalDiabetesFederation;ADA:AmericanDiabetesAssociation;

EASD:EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes第1步一经诊断生活方式干预+二甲双胍第2步生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素生活方式干预+二甲双胍+磺脲类a第3步生活方式干预+二甲双胍+强化胰岛素首选:充分验证的核心治疗

次选：尚未充分验证的治疗

生活方式干预+二甲双胍+

吡格列酮

-无低血糖 -水肿/CHF-骨丢失生活方式干预+二甲双胍+匹格列酮+磺脲类a生活方式干预+二甲双胍 +GLP-1激动剂b-无低血糖-体重减轻-恶心/呕吐生活方式干预+二甲双胍+基础胰岛素注释：2型糖尿病患者的代谢管理方案；每次就诊时强调生活方式干预和每3个月检测A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6个月检测一次。A1C≥7%时干预方式应该改变。a.除了格列本脲(优降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲类药物。b.关于安全性方面缺乏足够的临床资料。既是起始方案又是拯救方案DiabetesCare2009;32(1):193-20392009年ESAD/ADA共识及ADA指南饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：

噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素超重\肥胖患者3个月后HbA1c>6.5%3个月后HbA1c>6.5%BMI≥24

中国糖尿病治疗防治指南-2007饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂加用胰岛素非超重患者3个月后HbA1c>6.5%BMI<24

中国糖尿病治疗防治指南-2007中国2型糖尿病防治指南2010二甲双胍药物化学与药代动力学二甲双胍的立体结构特性NH2–C–NH–C–NNHNH2CH3CH3Metformin二甲双胍NH2–C–NH–C–NNH2NHHPhenformin苯乙双胍++PrugnardEetal.HandbookofExperimentalPharmacology(1996).二甲双胍和苯乙双胍的分子和生化差异二甲双胍苯乙双胍亲脂性亲水亲脂膜结合低亲和力表面结合高亲和力内部结合清除快速,可预测较慢，不可预测对氧化磷酸化的影响无降低对血浆乳酸的影响极小改变显著增加BaileyCJ,TurnerRC.NewEnglJMed1996;334:574-9.;CusiKetal.JClinEndocrinolMetab1996;81:4059-67;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29(4Pt2):6S88-94;BosisioEetal.Diabetes.1981;30:644-9;PrugnardE,NoelM.HandbookofExperimentalPharmacology,1996,

p263-8and287-304;WiernspergerNF.DiabetesMetab1999;25:110-27Slide16二甲双胍口服的药代动力学吸收Tmax2.5ht½1.5–4.9h绝对生物利用度50–60%峰值血浆浓度通常<1mg/mL(6mM)分布蛋白结合不结合分布容积63–276L代谢无显著代谢排泄尿中原形排泄Basedonprescribinginformationformetformin(Glucophage®)二甲双胍的组织分布WilcockC,BaileyCJ.Xenobiotica1994;24:49-57.白色脂肪肌肉肝脏空肠回肠10-310-410-510-6组织二甲双胍浓度(nmol/kg)服后2h服后8h服后24h小鼠二甲双胍50mg/kg口服二甲双胍抗高血糖作用作用机制遗传环境2型糖尿病2型糖尿病的发病机制正常胰岛素抵抗胰岛素分泌↓糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)2030405060二甲双胍针对2型糖尿病

病理生理中的主要内分泌缺陷高血糖肝脏肌肉二甲双胍减少肝糖产生增加葡萄糖摄取减少脂解作用增加脂肪二甲双胍增加二甲双胍减少二甲双胍抗高血糖机制机制证据a注释

肝脏葡萄糖输出*****二甲双胍主要的抗高血糖机制

外周葡萄糖利用****经常观察到，可能临床上显著

脂肪细胞脂解作用***临床上观察到，但相对次要的机制

肠道葡萄糖吸收*实验证据提示有一定作用a*仅有实验证据;*****强烈临床证据作用机制：抑制肝内糖异生，减少肝内葡萄糖输出。抑制肠道对葡萄糖的吸收。增加外周组织对葡萄糖的转运、利用和氧化降低甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）并增加高密度脂蛋白（HDL）减少心血管的并发症。改善胰岛素的敏感性。作用机制：抑制人动脉平滑肌和成纤维细胞生长，降低缺氧引起的人上皮细胞的增生。抑制血小板的聚集，增加纤溶性，降低血管通透性，增加动脉舒缩力和血流量。延缓血管并发症的发生。抑制糖化终末产物（AGE）的生成。抑制甲基乙二醛（丙酮醛，Methylglyoxal，MG）的生成，MG,为一种反应性a-二羧基物，与糖尿病的慢性并发症有密切关系。二甲双胍可直接抑制MC生成，还可通过降低血糖而间接降低对组织的损害。

二甲双胍适应症适应症适用于1.肥胖2型糖尿病人用于单纯饮食控制不满意的Ⅱ型糖尿病病人，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，用本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。2.非肥胖2型糖尿病人与其他降糖药物联合使用。对某些磺酰脲类疗效差的患者可奏效，如与磺酰脲类、小肠糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类降糖药合用，较分别单用的效果更好。3.糖尿病人单用胰岛素控制不稳定者。可用于胰岛素治疗的患者，以减少胰岛素用量。

二甲双胍不良反应1.常见的有：恶心、呕吐、腹泻、口中有金属味。

2.有时有乏力、疲倦、头晕、皮疹。

3.乳酸性酸中毒：增加血乳酸浓度抑制乳酸氧化，损害氧化磷酸化。乳酸性酸中毒虽然发生率很低，但应予注意。临床表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水杨酸中毒解释。

4.可减少肠道吸收维生素B12，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引起吸收不良。

二甲双胍普通制剂存在的问题生物利用度低：二甲双胍具有突释现象。二甲双胍易溶于水，口服后药物迅速溶出，超过了机体的吸收能力；胃肠道不良反应高：由于突释现象，局部药物浓度超过饱和浓度,刺激胃肠道粘膜。腹泻，便泌，恶心等不良反应发生率高达20％－30％。患者顺应性差：普通制剂半衰期短，须每日多次服用，患者顺应性差且血药浓度波动大。Martindale,Londonthepharmaceutialpress.1993;289禁忌症下列情况应禁用：

1.2型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝及肾功能不全(血肌酐水平男性>1.5mg/dL，女性>1.4mg/dL或肾小球滤过<60ml/min)

——多发于老年人，肾功能不全的患者尤要注意。

——服用苯乙双胍的患者相对多见。肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。

2.糖尿病合并严重的慢性并发症（如糖尿病肾病、糖尿病眼底病变）。

3.静脉肾盂造影或动脉造影前。

4.酗酒者。

5.严重心、肺病患者。

6.维生素B12、叶酸和铁缺乏的患者。

7.全身情况较差的患者（如营养不良、脱水）。

二甲双胍与其他降糖药的比较糖尿病的诊断标准糖尿病静脉血浆葡萄糖mmol/L(mg/dl)

空腹≥7.0(≥126)

和/或葡萄糖负荷后2小时/或随机≥11.1(≥200)糖耐量减低(IGT)

空腹＜7.0(＜126)

和/或葡萄糖负荷后2小时/或随机7.8-11.0(140-199)空腹血糖受损(IFG)

空腹6.1-6.9(110-125)

和/或葡萄糖负荷后2小时/或随机＜7.8(140)降糖药的选择（有效性）

降糖药有效性胰岛素促泌剂二甲双胍α-糖苷酶抑制剂TZDs胰岛素FPG/HbA1c血浆胰岛素水平胰岛素抵抗胰岛素分泌

—=水平升高=水平降低=无明显作用TZDs=噻唑烷二酮类FPG=空腹血糖降糖药的选择（耐受性和安全性）

降糖药

耐受性和安全性胰岛素促泌剂二甲双胍α-糖苷酶抑制剂TZDs胰岛素低血糖的危险性体重增加胃肠道副作用乳酸性酸中毒水肿√√√√√√√√√√=治疗相关的不良事件=单一治疗中不常见TZDs=噻唑烷二酮类胰岛素、磺酰脲类和双胍类的比较降血糖作用

胰岛素磺酰脲类双胍类临床应用胰岛功能尚存者有效有效有效正常人有效无明显作用有效胰岛功能丧失者有效无效有效时间、强度强较强较弱治疗糖尿病Ⅰ型Ⅱ型其他治疗未控制者应激状态者有急性/严重并发症胰岛功能尚存NIDDM经饮食控制无效者（需Ins<40U/日）轻型，尤其肥胖者经饮食控制无效其他极化液防心律失常氯磺丙脲治疗尿崩症单一干预的降糖效力

干预措施预期HbA1c降低（%）

生活方式(降低体重和增加活动)1-2

二甲双胍1.5

磺脲类1.5

格列奈类1-1.5TZDs0.5-1.4

α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8

胰岛素1.5-2.5Exenatide0.5-1.0

普兰林肽（pramlintide）0.5-1.0DIABETESCARE.2006;29(8):1964单一干预的优缺点干预措施优点缺点生活方式干预低费用，多获益第1年大部分失败二甲双胍对体重无影响、便宜胃肠道副作用，罕见乳酸酸中毒磺脲类便宜低血糖，体重增加格列奈类作用时间短一天3次，贵TZDs改善血脂谱水潴留、体重增加、贵α-糖苷酶抑制剂对体重无影响较多胃肠道副作用，一天3次，贵胰岛素无剂量限制，便宜，改善血脂谱注射，监测，低血糖，体重增加Exenatide（GLP-1)降低体重注射，较多胃肠道副作用，贵，应用经验极少普兰林肽（pramlintide).降低体重注射，一天3次，较多胃肠道副作用，贵，应用经验极少DIABETESCARE.2006;29(8):1964二甲双胍用药方法分类通用名常用商品名规格(mg/片)常用剂量范围(非最大剂量)请注意个体化主要不良反应双胍类二甲双胍二甲双胍250每次1-2片;1日2～3次;餐中或餐后服胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）格华止500每次1～2片;1日2～3次;餐中或餐后服存在剂量—效应关系：最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，最大剂量2.5g。二甲双胍的未来潜在新适应症糖尿病预防美国糖尿病预防计划（DPP研究）3234例IGT二甲双胍+标准生活方式建议安慰剂

+标准生活方式建议强化生活方式建议双盲随机开放DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403糖尿病危险vs标准生活方式(%)p<0.001vs.*baseline,†metformin**†DiabetesPreventionProgramResearchGroup.NEnglJMed2002;346:393-403DPP研究:二甲双胍与强化生活方式比较Slide40第一步:发现危险因子选择性筛查简单的危险因子问卷调查，根据危险分值采取进一步的评价措施第二步:量化危险因子测定血浆血糖(IGT,IFG)FPG6.1–6.9mmol/L行OGTT测量其他危险因子(如腰围,TG,CVD,糖尿病家族史)第三步:进行干预

危险因子开始生活方式干预促进体重减轻FPG6.1–6.9mmol/L在生活方式干预基础上加用二甲双胍a尤其是<60岁和BMI>30kg/m2(某些人群>27kg/m2)500–1700mg/日可能是最有效剂量AlbertiKGetal.DiabetMed2007;24:451-63糖尿病前期的治疗:IDF指南的基本原则a也可考虑阿卡波糖(如能耐受)或奥利司他IFG或IGTIFG和IGT同时具备以下1项或以上:

年龄

<60岁

BMI>35kg/m2

糖尿病家族史

高甘油三酯

低HDL-c

高血压

HbA1C>6.0%临床表现生活方式干预

减轻体重5–10%30分钟/日中度体育运动生活方式干预(同上)

和/或二甲双胍850mgb.i.d.干预措施糖尿病前期的治疗:ADA指南NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9Slide42二甲双胍治疗多囊卵巢综合症的理论依据胰岛素抵抗和高胰岛素血症是PCOS的主要内分泌缺陷改善胰岛素抵抗是二甲双胍主要作用机制二甲双胍节省胰岛素和减轻高胰岛素血症二甲双胍不增加体重二甲双胍不导致低血糖治疗指南支持克罗米芬抵抗的PCOS患者使用二甲双胍“克罗米芬治疗无效，BMI超过25的无排卵PCOS妇女应该采取二甲双胍联合克罗米芬治疗，因为可以提高排卵和