药物临床试验(文库)

药物临床试验药物临床试验定义药物临床试验、临床研究

（Clinicaltrial/study）指任何以人类（病人或健康志愿者）为对象的试验、研究，意在发现或证实某种试验药物的临床医学、药理学和/或其他药效学作用进行的系统性试验、研究。以证实或揭示试验药物在人体的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的试验、研究。药物临床试验和药物临床研究在此意义等同。药物临床试验法规基础药品管理法药品管理法实施条例药品注册管理办法药物临床试验质量管理规范（GCP）GoodClinicalPractice药物临床试验法规发展简史20世纪初-60年代从无序到建立20世纪70-80年代各国监管体系逐步建立20世纪90年代-至今逐步形成国际统一标准从无序到建立1938年的万灵磺胺事件美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经有关政府部门批准，采用工业溶剂二甘醇代替酒精，生产出一种磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病。当年9-10月间美国南方发现大量患肾功能衰竭病人与该公司生产的磺胺酏剂有关，共发现358名病人，死亡107人。从无序到建立20世纪60年代的“反应停”事件20世纪50年代后期原联邦德国格仑南苏制药厂生产的反应停（沙利度胺、肽咪哌啶酮）（用于治疗早孕期间孕吐反应），该药出售后的6年间，先后在原联邦德国、澳大利亚、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28个国家，发现畸形胎儿12000余例(其中西欧就有6000～8000例，日本约有1000例)。患儿无肢、短肢、肢间有蹼、心脏畸形等先天性异常，呈海豹肢畸形。监管体系建立——赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言（最新版2013.巴西）独立伦理委员会研究者对受试者的医疗责任书面的知情同意监管体系建立——GCP美国GCP1980北欧区域GCP1989欧共体GCP1992WHO-GCP1994ICH-GCP1996监管体系协调统一——ICHICH(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsofHumanUse)中文通常译为“人用药品注册技术要求国际协调会议”由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药行业在1990年发起成立。ICH是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成，六个参加单位分别为：

---欧盟，EuropeanUnion(EU)

---欧洲制药工业协会联合会，EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesAssociations(EFPIA)

---日本厚生省，MinistryofHealthandWelfare，Japan(MHW)

---日本制药工业协会，JapanPharmaceuticalManufacturersAssociation(JPMA)

---美国食品与药品管理局，USFoodandDrugAdministration(FDA)

---美国药物研究和生产联合会，PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica(PRMA)

此外，世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）、欧洲自由贸易区（EuropeanFreeTradeArea,EFTA）和加拿大卫生保健局（CanadianHealthProtectionBranch,CHPB）作为观察员；国际制药工业协会联合会（InternationalFederationofPharmaceuticalManufacturersAssociations,IFPMA）作为制药工业的保护伞组织参加协调会。ICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部。

监管体系协调统一——ICH

ICH工作的特征和目标

：

（1）病人第一

一切从病人利益出发是ICH讨论和协商的基础，决定技术文件的准则是：“是否有利于病人？如何才能更快地为病人提供高质量、安全有效的药物？如何才能按国际标准进行高质量的临床试验？”

（2）对话和协作

管理部门和工业部门的专家在同一原则下进行讨论，从不同角度提出更合理的见解，避免片面性。在ICH会议中，管理部门和工业部门是对话，不是对抗；是相互合作和相互信任，不是互相扯皮。

（3）透明度

透明度是ICH的另一个重要特征。为了使达成一致的协议能很快付诸实施，要求所讨论的技术信息不仅在三方17国之间共享，而且应尽量使信息传递到非ICH国家，使更所国家了解ICH的活动，并从中获益。

（4）高科技

ICH虽然只有17个国家参加，但这17个国家的产值占了世界的80%，所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90%，并集中了国际上有经验的药品审评和研究开发方面的专家智慧，提出一套技术要求的指导原则。监管体系协调统一——ICH

ICH指导文件构成

“”

---安全性（safety，包括药理、毒理、药代等试验），以“S”表示，现已制定16个文件；

---质量（Quality，包括稳定性、验证、杂志、规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件；

---有效性（Efficacy，包括临床试验中的设计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现已制定14个文件；

---综合学科（Multidisciplinary，包括术语、管理通讯等），以“M”表示，现已制定4个文件。目前，中国尚未加入ICH，短期内似乎也没有加入的可能。中国的临床试验监管体系——GCP卫生部《药品临床试验管理规范》》(试行)1998年3月2日SDA《药品临床试验管理规范》1999年9月1日SFDA《药物临床试验质量管理规范》2003年8月6日修订发布，2003年9月1日起正式施行CFDA《药物临床试验质量管理规范》2016年12月2日征求意见（至2017年1月31日）《药物临床试验质量管理规范》GCP药物临床试验质量管理规范（GCP）是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、执行、监查、稽查、记录、分析、总结和报告。新药研发基本流程新药早期开发与研究工艺路线结构确证临床前研究药学可工业化生产质量均一药理毒理临床注册（IND）临床研究I期临床（安全性）人体安全性评价（正常人）初步临床药理学研究II期临床（探索性）初步目标人群安全性评价初步药效学探索剂量探索III期临床（确证性）目标人群安全性评价（不良反应）药效学确证量效关系确证上市注册（NDA）上市后药物安全评价IV期临床（上市后）上市后药物不良反应检测（药物安全）药品注册分类中药与天然药物1-11类化学药物与生化药物1-5类生物制品1-15类临床试验分期及目的临床试验分期最低例数目的I（含PK）20-30初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学（试验药物的吸收、分布、代谢和排泄），为制定给药方案提供依据。II100初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。III300进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。IV2000考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。BE18-24测定试验药与对照药在全血、血浆、血清及其他生物体液中，药物的活性成分或代谢产物的浓度。不同分期的临床试验受试者选择I期常规选择健康受试者特殊情况选择患者II-IV期选择目标适应症的人群作为受试者特别强调受试者保护BE常规选择健康受试者特殊情况选择患者临床试验参与者药品监管机构研究者申办方受试者临床试验机构伦理委员会数据管理统计分析CRO（CRA）SMO（CRC）受试者招募组织第三方检测冷链物流临床试验保险临床试验管理临床数据采集系统软件供应商研究者研究者（Investigator）临床试验实施者，临床试验的实施可以由各级不同专业研究者组成的团队完成。所有参加临床试验的各中心（医疗机构）、现场的研究者及团队必须经过申办者的资格审查。主要研究者（PrincipalInvestigator）参加临床试验的各中心（医疗机构）、试验现场的负责人。次要研究者（Subinvestigator）在主要研究者授权和监督下，在其试验现场履行与试验相关的重要程序和/或作出重大决定的研究者。申办方申办者（Sponsor）负责临床试验的发起、管理和提供临床试验经费的个人、组织或机构。受试者临床试验受试者（受试者）（Subject/trialsubject）自愿参加一项临床试验，并作为试验用药品的接受者或作为试验对照的个人，包括健康志愿者、病人。受试者的权益（Well-beingofthetrialsubjects）指参加临床试验受试者的身体和心理上应享有的尊严。弱势受试者（Vulnerablesubjects）是指丧失或缺乏能力维护自身权利和利益自愿参加临床试验的受试者。弱势受试者还包括无药可救疾病的病人、处于危急状况的病人，住在福利院的人、失业者或穷人、少数民族、无家可归者、流浪者、难民、囚犯、孕妇和胎儿、未成年者和无能力知情同意的人(如精神病患者或智力低下者)。临床试验机构药物临床试验机构指经申请并通过相关资格认定的具备药物临床试验条件，组织管理、研究人员、设备设施、管理制度、标准操作规程等系统具有承担药物临床试验资格的药物临床试验医疗机构。国内所有药品注册临床试验必须在对应的药物临床试验机构进行。伦理委员会伦理委员会伦理委员会（InstitutionalReviewBoardIRB/IndependentEthicsCommitteeIEC）是由医学专业人员及非医学人员组成的独立组织，其职责为审查临床试验方案及相关文件是否合乎伦理准则，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。伦理委员会的组成和一切活动不受临床试验组织和实施者的干扰或影响。机构伦理委员会主要承担伦理审查、咨询和培训任务，对所在机构涉及人的生物医学研究和相关技术应用活动进行伦理审查和全过程监督；也可根据社会需求，受理委托伦理审查；同时组织开展相关伦理培训。伦理委员会的重要意义药物临床试验必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》原则，受试者的权益和安全是临床试验考虑的首要因素，并高于对科学和社会获益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。进行药物临床试验必须有充分的科学依据。临床试验开始前应权衡试验对受试者预期的风险和获益，判定是否有悖于社会责任和义务。只有当预期的获益大于风险时，方可开始和/或继续临床试验。临床试验相关文件临床试验批件药检报告伦理批件临床研究合同临床试验方案

（Clinicaltrialprotocol，CTP）病例报告表

（Caserecordforms，CRFs）知情同意书

（Informedconsentforms，ICF）研究者手册研究者分工表研究病历临床试验方案临床试验方案（Protocol）阐明试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施的文件。试验方案必须包括试验的背景和理论基础，该内容也可以写在与试验方案有关的其他参考文件中。包括“临床试验方案和方案修改”。临床试验方案的修改（Protocolamendment）修改临床试验方案必须以书面文件的形式呈现，详见“临床试验方案的制定和修正”。病例报告表病例报告表（CaseReportForm,CRF）向申办者报告的、按照试验方案要求设计的一种印刷的、光学的或电子的文件，用于记录每一名受试者在试验过程中的全部信息。知情同意书知情同意（Informedconsent）指向受试者告知一项临床试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程。该过程须以书面的、签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。法定代理人（Legallyacceptablerepresentative）是指依照法律规定，被授权可代表受试者同