生产管理培训制药企业生产环境监控培训内容

课程介绍污染来源与去除环境监测环境监测技术什么是环境监测？环境监测是用于评价生产环境控制效果的一种工具。对于有微生物质量要求的药品生产而言，药品制造厂房洁净生产区和其它控制环境过程都是药品生产保证程序中的一个重要部分。环境控制程序为了确保生产环境能够持续稳定地符合药品生产的要求，必须建立完整的环境控制程序，主要内容包括：合理的厂房设施设计与维护文件系统经过验证的清洁和消毒程序可靠的工艺控制良好的设施管理环境监测数据采集的执行需符合GMP要求主管环境监测程序的人员必须 具备足够的科学知识，并经过 适当的培训和授权。所使用的设备系统必须经过验 证，培养基必须用恰当的方法 制备，所有规程必须以书面方 式确定并遵照执行。取样点的选择和监测频率。警戒和纠偏标准建立书面文件体系以确定偏差取样点的选择取样应有代表性，应当有助于找出关于特定规程、设备、原料以及工艺方面的真正或潜

在的污染问题。不要带入污染。如果取样人员自己受到污染，那么在取样过程中也非常可能会对产品造成污染。取样点的选择需考虑的因素微生物污染最有可能对产品质 量造成负面影响的位置。最能够体现在真正生产中最严 重的微生物增殖的位置是否有统计方面的考虑，是否 基于网格状分布能够代表在清洁、灭菌或消毒 过程中最难以达到的区域可能有助于污染扩散的活动取样点的选择取样的位置，选择导致产品生物负荷增高的因素取样和监测。与产品接触的来源，包括压缩气体室内空气生产设备工具关键位置表面存储容器，传送带人员的手套取样频率取样频率必须能够确定系统的 潜在缺陷单一的取样方案并不适用于所 有的环境根据实际操作变更，药典要求， 显著微生物污染变化趋势新增设备或公用工程和房间的 新建等因素，可以进行临时或 永久性的取样频率变更单个监测点的频率可以低于整警戒和纠偏标准标准的设立用于确定潜在或真实的性能偏差，确定变化及变化的程度，以便在产品质量受到负面影响之前及时采取纠偏措施并不是所有情况都需要设立警戒和纠偏标准一般来说，纠偏标准都由法规或行业指南确定，而警戒污染菌的鉴定菌落形态革兰氏染色结果自动或手动鉴定系统等污染菌的鉴定可用于下列情况的调查：无菌检查结果阳性培养基灌封结果阳性警戒纠偏标准偏离杀菌剂耐受增强的微生物 引入污染菌的鉴定如检测到之前未出现的菌，表明系统发生变化，需进行调

查。分离菌鉴定结果可以被用作分析污染源的有效证据。比

如微球菌常常能在皮肤上发现，假单胞菌则与水有关。调查/纠偏措施调查和纠偏措施的步骤应该以书面计划的形式预先确定。开始调查或纠偏措施前必须排除取样和实验室误差的可能。通知恰当的管理者开始调查以确定在特定参数下产生偏差的原因和结果进行纠偏措施以解决问题药品制造系统环境监测点•水压缩空气空气监测设备表面监测人员监测水的监测水系统的取样应与生产规范保 持一致性选择分配系统的取样点，应能 够证明整个分配系统的微生物 污染水平取样后尽快进行微生物检测。 如果无法立刻进行，应当将样 品于冰箱中冷藏，一般检测时 间不得晚于取样之后24小时压缩空气的监测减压阀用于加压或者覆盖无菌盛液器 中产品的压缩气体应该通过疏 水性的空气过滤装置过滤后进 行取样用于无菌环境的压缩空气应通 过无菌级过滤器的过滤空气的监测包括活性和非活性悬浮粒子的监测监测活性微粒的技术主要受限于以下几点：可用的设备在所获取的空气中证实微生物 存在所需要的时间当结果出现偏差时无法适时进 行重新取样空气的监测非活性悬浮粒子的监测：粒子计数器活性微生物监测：沉降碟与主动空气取样设备表面监测接触碟法可弯曲薄膜法擦拭法表面清洗法人员的监测人是无菌环境中最主要的污染源。对所有进入无菌环境的人员都要进行培训：人员卫生微生物学介绍无菌操作更衣规范在个人经过培训之后，仍需要完成常规的服装和手套指人员的监测无菌生产区域人员资格确认个人卫生和习惯头发、皮肤、指甲以及衣服的 清洁不用化妆品、指甲油、美甲、 指甲胶，不食用口香糖和糖果在洁净区内不吃、喝或咀嚼任 何食品饮料不抽烟患病人员的监测衣着要求穿着专用的车间或洁净区 制服不佩戴手表或者外露的珠宝首 饰需要穿着有防护性质的服装微生物学知识的介绍微生物不同种类的一般来源无菌操作技术的介绍更衣规范参加无菌灌封以证明人员的无当前洁净度认证和监测的标准洁净度人工巡检和在线监测的应用和解读无菌药品污染来源与控制GMP的核心第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，说药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定

用途和注册要求的药品。污染种类污染类型示例来源处理方法非活性粒子金属斑点服装纤维设备员工服装外界空气水供应浮游粒子通过HEPA过滤接触地方清洗和灭菌水纯化系统活性微生物细菌

霉菌支原体病毒人员水外界空气设备，工具，内包材辅料，原料药限制无菌核心干扰浮游粒子通过HEPA过滤液体无菌过滤（0.2µm）组分蒸汽灭菌或辐射灭菌内毒素来自某种生物（通常为水生）的细胞壁残渣暴露一段时间之后的湿设备更换零部件或者容器/密封装置热氢氧化钠溶液高温（＞200℃）根据时间决定污染的来源与控制—人员A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体污染的来源与去除—设备湿热灭菌所有的带灭菌物品均须按规定 的要求处理，以获得良好的灭 菌效果，灭菌工艺的设计应当 保证符合灭菌要求。应当通过验证确认灭菌设备腔 室内待灭菌产品和物品的装载 方式。气体层、水层、金属层污染的来源与去除—物料无菌连接产品的转运无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免污染的来源与去除—环境厂房和车间设计压差设计空气流型环境微生物监测数据，空气悬浮粒子监测数据清洁与消毒·确保有效接触时间·避免消毒液失效染菌了还在使用洁净环境生产区域表面消毒技术清洗过程设计·清洗剂和清洗机制·清洗参数·清洗方法·可去除的污物·需要清洗的设备·残留限值清洗-案例分析手工清洗将清洗剂按照体积比配制成相应浓度的溶液，现将清洗剂和水按照相应的体积分别量好，然后将清洗剂缓慢的倒入量好体积的水中，并轻轻搅拌直到均匀。配制好的溶液可以进行零部件和小器具的清洗，可以采用尼龙刷或洁净抹布进行清洗擦拭。如果油污或残留清洗-案例分析搅拌浸泡（适用于大型的罐体设备）将罐体用水冲洗掉大部分可见残留，然后向罐体内加入水，然后将相应的清洗剂溶液倒入水中，使得最终的浓度，开启搅拌，让其工作1小时（如果可以连接管路，可以使用循环泵进行密闭循环），使得残留溶剂在清洗剂中，如果还有消毒、灭菌过氧化氢-过氧乙酸混合物·快速、光谱活性，可杀孢子·同效果相当的氧化剂相比腐蚀性小·对人员较安全·可自灭菌·局限对软金属有腐蚀性需要预先清洁擦拭法抹布、拖把材质接触时间8字模式，双桶法喷洒从最清洁区域到最脏的区域从顶部到底部从最关键表面到最不关键表面洁净室环境监控洁净状态的维持洁净状态的维持通常依靠以下几类屏障·光滑洁净的表面·气锁·防护性着装（头罩、护目镜、操作服、脚套、手套）·空调系统除此之外，人员的正确行为和恰隔离器较小的封闭空间，操作者不进 入关键工艺核心区（A级）位于D级背景环境下操作者只在停产期间打开设备。 人通过手套箱进行操作，密闭 的工艺加料去除微生物污染的方式为对隔

离器内部进行气雾或蒸汽消毒， 以及对隔离器内部表面局部消制药用水系统的微生物学监控制药用水的种类·饮用水：为天然水经净化处理所得的水。·纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。·注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。·灭菌注射用水：为注射用水按照水系统的微生物污染来源·原料水有机物、硬度、碱度、微生物·外源性污染系统未与外界空气隔绝管道的连接泄漏储罐上的呼吸口为使用过滤器过滤器泄漏倒流污染，如出水口污染