妇产科医师晋升正（副）主任医师职称卵巢抵抗综合征IVM助孕治疗病例分析专题报告

妇产科医师晋升正（副）主任医师职称卵巢抵抗综合征IVM助孕治疗病例分析专题报告病例展示

患者情况：刘xx，33岁。主诉：因“顺产后9年，未避孕未孕伴月经稀发8年”于2014年7月来诊。

病史的采集及检查：现病史：患者2004年结婚，2005年足月顺产一女，现体健。产后上环避孕，2006年取环后未避孕未孕至今。患者既往月经尚规则，2006年无诱因出现月经稀发，周期40—90天，间断行调经治疗。2008年6月于贵阳市当地医院行子宫输卵管造影（HSG）检查示：双侧输卵管慢性炎症，轻度积水；结核菌素试验（PPD）强阳性，拟“盆腔结核”治疗1年后复查PPD正常反应。男方精液检查正常。建议患者行腹腔镜诊治，患者夫妇拒绝，要求行体外受精（IVF）助孕。既往史、个人史和家族史：无特殊。月经婚育史：初潮16岁，月经规则，5—6天/30—32天，量中，无痛经，2006年起月经稀发，周期40—90天。26岁结婚，G1P1A0，2005年顺产1次，配偶体健。体格检查：身高155cm，体重54kg，腰围77cm，臀围91cm。心肺听诊无异常，腹软，无压痛，未扪及包块。妇科检查：外阴发育正常，阴道通畅，宫颈光滑，子宫平位，大小正常，双附件区未扪及异常。辅助检查：①基础内分泌（2014-8-4）：FSH30.82U/L，LH27.94U/L，E2333.97pmol/L，T1.24nmol/L，PRL188.68mU/L。②抗苗勒氏管激素（AMH）12.27ng/ml，抑制素B40.59pg/ml。③甲状腺功能正常，甲状腺过氧化物酶抗体阴性，抗卵巢抗体阴性。④外周血染色体46，XX。⑤经阴道B超检查：双侧卵巢大小基本正常，右侧窦卵泡（AFC）15个，左侧AFC10个。⑥宫腔镜检查示基本正常宫腔，内膜活检病理示增殖期子宫内膜。诊治经过初步诊断：1.继发不孕；

2.双侧输卵管炎；

3.高FSH待查：卵巢抵抗综合征？。诊治经过：

2014年10月月经期第3天复查基础性激素FSH42.41U/L，LH36.27U/L，给予芬吗通（雌二醇片及雌二醇地屈孕酮片）行人工周期调整月经3个月，于当地医院同时监测3个月示无优势卵泡生长。2014年12月复查基础性激素FSH38.18U/L，LH46.21U/L，于本中心行遗传学FSH受体基因全部外显子测序，未发现有致病性的病理突变，含有rs6165和rs6166的SNP多态性位点。妊娠结局患者于2014年12月月经第3天开始服用口服避孕药（妈富隆），每日l片，共21天，服药第17天复查性激素降低，FSH3.03U/L，LH3.88U/L，E2<73.4pmol/L，给予促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）达必佳1.25mg降调节。降调节后2周，血FSH1.35U/L，LH3.22U/L，E2154.14pmol/L，直径2～5mm窦卵泡共18个，给予不同种类的外源性促性腺激素促排卵。促排卵共15天，基因重组人FSH100U/d+尿促性素（HMG）75U/d促排4天，然后HMG300U/d促排4天，尿源性FSH300U/d+hCG100U/d促排7天，血E2无升高，窦卵泡直径始终小于5mm，子宫内膜厚度呈线状。考虑对促排卵无反应，于是行雌激素口服（补佳乐，4mg/d）促进内膜生长，当内膜厚度达9mm时，予hCG10000U注射36小时后从小窦卵泡中取卵5个，卵母细胞体外成熟（IVM）24小时后成熟MⅡ卵子3个，GV2个，卵细胞浆内单精子注射（ICSI）受精2PN3个，形成胚胎3个，移植胚胎2个（评分8.2.1，7.1.1)，冻胚1个。ICSI受精日开始予肌肉注射黄体酮（40mg/d）和口服地屈孕酮（20mg/d）行黄体支持，同时维持原剂量的雌激素口服。孕期无特殊，2015年10月患者足月分娩一活男婴。病历分析本例患者的临床特点如下：①33岁年轻女性，继发不孕，不孕年限8年；②月经稀发8年；③第二性征发育正常；④基础FSH和LH明显升高，达女性绝经期水平；⑤AMH和抑制素B水平正常，双侧卵巢大小正常，AFC共25个；⑥染色体正常，多种自身抗体检查阴性，FSH受体基因测序无异常；⑦对大剂量外源性促性腺激素促排卵无反应。综合上述病史特点与辅助检查，患者明确诊断为卵巢抵抗综合征（Resistantovarysyndrome,ROS）。ROS易被误诊为原发性卵巢功能不全（primaryovarianinsufficiency，POI），两者同属于世界卫生组织（WHO）的III型闭经，即高促性腺激素性闭经，主要鉴别点在于ROS有正常数量的窦卵泡，而POI窦卵泡数量极少或几近缺乏。既往ROS诊断主要依赖于开腹手术或腹腔镜进行卵巢深部活检获得病理学证据，组织学显示ROS卵巢皮质各级卵泡数目正常。近年来随着超声诊断技术的进步和超声仪器分辨率的提高，经阴道超声下探测到卵巢内卵泡存在常常作为ROS无创性的诊断方法。此外，卵巢储备功能评估指标如AMH和抑制素B等细胞因子也被推荐用于协助诊断。本例患者超声检查双侧卵巢大小正常，AFC共25个，AMH和抑制素B水平正常，因此可以排除POI的诊断。文献报道ROS患者多种自身抗体检查阴性，包括甲状腺、肾上腺、卵巢和一些非特异性器官组织的自身抗体，染色体检查正常[1-4]，有FSH受体基因突变的特殊病例报道[5,6]，但多数患者FSH受体基因为正常多态性。本例患者也针对性地检测了一些自身抗体、染色体和FSH受体基因，但结果无阳性发现。ROS确切的发病机制不明，可能是由于某种原因使体内产生对抗自身卵巢颗粒细胞上促性腺激素受体位点的抗体；或卵巢内FSH受体蛋白不足；或受体的生物功能障碍，使卵巢对促性腺激素的敏感性降低，从而使卵泡处于休止状态，不能发育成熟和排卵[7]。文献报道部分ROS患者还合并一些自身免疫性疾病，如重症肌无力、风湿性关节炎和自身免疫甲状腺炎等。本例患者有盆腔结核的病史，而结核感染可能会诱导体内产生自身抗体，甚至诱发自身免疫性疾病，也有学者提出ROS是生殖系统自身免疫性疾病的一种表现[8]。但是，由于器官特异性和非特异性抗体的检测在不同实验室之间存在差异，有学者认为自身抗体检查对ROS没有参考价值。专家点评对于ROS患者的生育障碍，学者们探索了各种治疗方法，包括：外源性地使用大剂量的促性腺激素来克服卵巢的抵抗状态；通过GnRH类似物抑制FSH和LH的分泌来提高颗粒细胞对促性腺激素的敏感性；采用雌激素和孕激素替代治疗增加卵巢的敏感性，促进卵巢功能恢复；采用皮质类固醇激素等免疫抑制剂治疗，改善卵巢的免疫状态，增加对促性腺激素的反应。但遗憾的是，这些方法的有效性报道差异较大，就目前而言，没有被研究证实的对ROS患者确切有效的促排卵方案。本例患者曾用芬吗通行人工周期调整月经3个月，同时监测3个月无优势卵泡生长。给予达必佳1.25mg降调节，血FSH和LH水平明显下降后，给予外源性促性腺激素促排卵，促排卵共15天，血E2水平无升高，子宫内膜厚度呈线状，窦卵泡不能长大，对促排卵呈现无反应状态。ROS患者的生育途径以激素替代治疗和IVF技术为主。激素替代治疗的目的在于维持生殖器官和第二性征的发育，防止雌激素水平过低引起的不适和远期不良影响，同时可能可以诱导卵巢对促性腺激素的敏感性，在这个过程中极少数患者可能短暂恢复自然排卵和受孕。ROS患者对促性腺激素的敏感性随着时间推移会有所波动，虽然绝大部分时候为典型的抵抗状态，但卵巢功能也会偶发地恢复正常。有病例报道卵巢楔形切除术后患者月经来潮[9]，有病例报道使用口服避孕药3个月后FSH下降，抑制素B升高，ROS患者恢复排卵而自然妊娠[1]。目前较为有效地解决生育问题的方法依然是IVF技术，IVM可以使ROS患者获得遗传学子代。2013年报道了世界首例ROS患者行IVM技术后妊娠分娩[4]，本例在尝试上述方法失败后，改行IVM，成为全世界报道成功助孕分娩的第二例[10]，可见ROS患者的颗粒细胞在体外对促性腺激素有反应，IVM技术克服了促性腺激素抵抗的状态，后来也陆续有研究证实IVM可作为ROS患者采用自体卵母细胞实现生育愿望的一种选择[5,11]。若该方法治疗失败，卵子和胚胎赠送也是患者可以选择的方法之一，有报道ROS患者通过赠卵IVF获得活产的病例[12]。ROS并不是不可逆的，患者仍有卵巢功能恢复正常和自然妊娠的机会，但是这种几率是无法事先预测的。目前卵巢活检、超声检查和自身抗体检测等方法及其检查结果并不能预测患者的妊娠潜能，但长期的卵巢功能监测和随访可能增加妊娠几率。参考文献略。浅谈“青春期卵巢早衰的诊断与治疗”青春期的卵巢早衰目前在临床上并不少见，其临床表现与成年人的卵巢早衰差异不大，体内雄激素水平也主要是以高**和低雌激素为特征。由于青春期卵巢早衰相对比较特殊，以后会有强烈的生育要求，在治疗原则上与成年人也不完全一致。现初步探讨一下青春期的卵巢早衰。

一、青春期卵巢早衰的病因：主要是分为先天性与医源性因素。

1、先天性因素：最常见的原因是特纳综合征（TS），又称先天性卵巢发育不全综合征，是由于性染色体数目或结构异常所导致的性发育异常疾病，在临床上是属于比较常见的染色体疾病之一。

2、医源性因素：常见为在儿童期有放化疗史等。化疗药物及放疗可对卵巢功能造成损伤，当然，损伤的程度与化疗、放疗使用的剂量、使用持续时间及个体差异有关系。

二、青春期卵巢早衰的临床表现

1、主要表现：为原发性闭经，女性第二性征缺如或发育不良、身高发育矮小等，其中，身高发育异常矮小是比较典型的症状，大多数与低雌激素有关系。

2、伴随症状：面部多痣、肘外翻等也是常见的体征；严重者会伴有血糖、血脂代谢异常，或者是有动脉粥样硬化等问题。

三、青春期卵巢早衰的的诊断要点

（1）年龄小于10岁；

（2）原发性闭经或者是月经稀发（至少间隔4个月以上）；

（3）实验室检查：表现为高**及低雌激素，特别强调需要连续2次化验血清FSH>25U/L（间隔一个月以上）；（4）必要时结合过去史、家族史以及染色体检查等进行诊断。

另外，青春期卵巢早衰需要与生长激素缺乏症、先天性生殖器官畸形、脑垂体瘤、甲状腺功能减退等鉴别。测定**、雌激素水平及染色体检查等可以鉴别诊断。

四、青春期卵巢早衰的的治

青春期卵巢早衰的主要病因是先天性的染色体异常，严重的低雌激素血症，目前尚没有有效的治疗办法来恢复卵巢功能及分泌有效的雌激素，所以说，在治疗原则上主要是补充雌激素，也被称为“激素补充治疗（HRT）”，其目的是缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松起到一级预防作用。

1、可以从12岁开始，从小剂量开始进行补充雌激素，可以加速骨骼成熟，改善患者的最终身高，另外，可以有效地促使第二性征及生殖器官的发育。建议起始剂量为成人剂量的1/8~1/4，然后在2~4年内逐渐增加至成年人的剂量。另外，在用药期间，可以根据定期化验的体内雌激素水平来相应调整药物剂量，但以保证不出现明显的突破性出血为原则。建议采用17β-雌二醇促青春期发育，这个药物是属于天然的雌激素，副作用相对较小。

2、雌激素治疗2～4年后，可以开始应用应用黄体酮治疗，以模拟人工周期。可以采取激素周期治疗或者是口服避孕药等，保证月经周期在30～60天都