人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）

技术指导原则(试行) 3 3 3 4 4 5 5 5 5 6 7 7 2017年，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技本指导原则主要为按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人源干细胞本身具备体内生存、增殖和/或分化、细胞间相互作用等能力。干细胞产品的要求，样品的制备应符合《药品生产质量管理规范-临床试验用药品附录》的要类产品的生物学活性研究，应根据各类干细干细胞复杂的制备工艺、长时间的细胞传代和离体操作2）干细胞产品中可能残留未分化细胞、非预期分化细胞、恶性转化细胞、突变3）细胞培养过程中的遗传和表观遗传变异/不稳定性4）基因修饰可能引件以及基因/病毒载体插入所导致的致癌基因活化或抑癌基因失活等。为了控制ESCs/iPSCs衍生细胞治疗产品可能因少量残留的多能干细胞以及持续增殖细胞特性，在合适阶段对过程样品或终产品进行遗传和表观遗传的稳定性评估与任何特定病例的风险/利益和患者人数进行权衡。某些情况下，干细胞产品的性、脱靶编辑、转导/转染用载体的残留量以及病毒复制能力回复突变等进行深干细胞产品具备其他细胞治疗产品相关的共性质量风险因素，比如1）非冻存的新鲜制剂，产品有效期短。（5）产品批次数据积累有限，关键工艺参（1）生产环境方面，建立清场和隔离操作规范，并尽量采用连续、密闭式（2）原材料方面，持续进行供者材料和细胞库的资格鉴定及适用性评估，品的稳定性研究。对其他原材料供应商进行评估、审核，对不得不用的人源/动（3）生产工艺和过程控制方面，建立完善的可追溯系统，同时关注生产过研究，充分表征细胞形态、活性、遗传稳定性、成瘤性/致瘤性、细胞表型特征（5）稳定性方面，采用代表性批次和样品开展研究，稳定性研究中设置敏序和标准对防范病毒污染、组织排异、相关疾和辐射暴露等。供者筛查还需区别自体供者和品的特性以及临床适应症等，适当调整筛查项病毒或其他外源性因子传播给自体受者以外原体；对于无血源筛查试剂情况下，可采用已应经过适用性确认，关注检测方法灵敏度对的检测方法或产品，可以采用经过全面方法学供者的ABO血型、Rh血型、HLA-I类和和临床应用要求等考虑供者与受者的组织配型原性高的情况下，应临床检测组织配型相容性如脐带干细胞供者的检测对象建议扩展到包括适当时间间隔内的母亲外周血和考ICH《Q5D：用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定》、传代稳定性研究的条件应能代表实际临床/商业化生产工艺，重点关注遗传），建立细胞库分级管理的基本原则。需对辅助细胞来源、培养和建系/库过程清楚源/动物源病毒的检验。应结合辅助细胞的特性和功能等，考察不同代次的辅助要求生产。如果对未按照GMP生产的试剂是否具备足够高的质量应用于人体存能力或功能，特别是因为变异的细胞可能会在培养中存在生长优势。因此,工艺程进行合理的过程控制，包括明确的工艺参数和中控标准，以确保其质量(一致别、生物学活性以及纯度和杂质等。全面识别各类变更对产品安全性、有效性、质量可控性的潜在影响，科学合理地制定变更策略和研究方案。可以参考ICH干细胞产品在生产过程中，可能会引入或产生非细胞杂质（如理化杂质）、应在工艺中予以去除，在质量研究中予以检测，并进行定性/定量控制。需要特4.1生物学安全性：包括由干细胞产品自身生物学特性所决定的和诱发受微生物（细菌、真菌、支原体和病毒等）、微生物代谢产物/衍生物（如细菌内疗活性或预期的生物学效应，开发能够代表产品作用机制的定量生物学活性/功化学和/或分子属性来提供广泛的产品表征数据。采用的分析测定法应开展替代/或不完全清晰的作用机理或具有多种生物学活性，细胞生物学功能表征须结合俱进。比如目前来看，间充质干细胞（MSCs）的生物学活性主要包括诱导分化如，ESCs/iPSCs衍生细胞的生物学活性是基于分化细胞特殊的生物学功能的检（如目的细胞比例）、生物学活性（如分化效率、定量/半定量功能测定、标志及其表达产物的功能、脱靶编辑、转导/转染用载体的残留量等进行控制。对于的特殊要求，比如1）在细胞基质鉴定和检测中使用更先进方法和技术改进敏度和精密度至少与现有方法相当。（2）有关生物标志物的分析方法验证应规范开展，特别关注阳性对照的设计与验证。（3）需尽可能采取多种正交的分析性组分之间潜在的非累加效应，例如干扰效应或协同效应。（4）干细胞产品可目的细胞和非目的细胞群，方法研究时应特别关注对照的设置与验证。（5）原则上应依据现行版药典中的生物制品无菌和支原体检查法进行干细胞终产品的相关指导原则,充分考虑选用代表性污染阳性对照品。在未能充分验证新型方法法。（6）对于经基因修饰的干细胞产品，如果从最终产品中去除了外源遗传物分析检测方法中可能使用参比品/对照品，鼓励开发建立细胞参比品用于干细胞产品的质量控制。用于分析的参比品/对照品需品/对照品标定（含量标定和活性标定），并对产品开发各个阶段使用的参考品胞密度和体积范围等）应可代表实际情况。试验条件应充分考虑新鲜细胞和冻包装及密封容器系统的适用性评估对象是指直接接触产品的包装容器和密）：）：）：）：界常通过注射干细胞到免疫功能缺陷的小鼠体内的方法,验证所产生的畸胎瘤包[1]国家食品药品监督管理总局.细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行).2017.[2]国家药典委员会.《中华人民共和国药典》(2020年版)[M].2020.[3]国家卫生和计划生育委员会与国家食品药品监督管理总局.干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行).2015.[4]卫生部.人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点.1993.[5]卫医发[2000]184号《临床输血技术规范》.[6]科技部和卫生部.人胚胎干细胞研究伦理指导原则.2003.[7]卫生部.涉及人的生物医学研究伦理审查办法.2016.[8]国家食品药品监督管理局.药物临床试验伦理审查工作指导原则.2010.[9]ISSCRGuidelinesforStemCellResearchandClinicalTranslation.2021.[10]FDA.GuidanceforFDAReviewersandSponsors.ContentandReviewofChemistry,Manufacturing,andControl(CMC)InformationforHumanSomaticCellTherapyInvestigationalNewDrugApplications(INDs).2008.[11]FDA.Chemistry,Manufacturing,andControl(CMC)InformationforHumanGeneTherapyInvestigationalNewDrugApplications(INDs).2020.[12]FDA.DeviationReportingforHumanCells,Tissues,andCellularandTissue-basedProductsRegulatedSolelyUnderSection361ofthePublicHealthServiceActand21CFRPart1271.2017.[13]FDA《GuidanceforIndustry；PotencyTestsforCellularandGeneTherapyProducts》.2011.[14]EMA.Reflectionpaperonstemcell-basedmedicinalproducts.2011.[15]PMDA.ヒトES細胞加工医薬品等の品質及び安全性の確保につ[16]ICHGuidanceonQualityofBiotechnological/BiologicalProducts:DerivationandCharacterizationofCellSubstratesUsedforProductionofBiotechnological/BiologicalProducts,(63FR50244,September21,1998).[17]