抗凝药物比较及药物经济学评价

抗凝药物比较及药物经济学评价目

录凝血与血栓口服抗凝药比较低分子肝素比较肾功能损害抗凝药物选择抗凝药物经济学评价药师参与抗凝的经济学评价2一、凝血过程（内源性、

外源性途径）第一阶段

：凝血酶原激活物形成第二阶段

：凝血酶形成第三阶段：

纤维蛋白形成血小板止血功能①

维持血管壁的完整性

，

毛细血管的通透性。②粘附、

聚集在血管破损处

，形成白色血栓。③释放活性物质

，促进血小板聚集

，增强血管收缩。④促进凝血过程。⑤血块收缩

，形成稳固血栓。动脉血栓与静脉血栓动脉栓塞包括：急性冠脉综合征、心房颤动、动脉缺血发作、脑卒中、下肢动脉栓塞VTE

=

PE

+

DVT•静脉血栓栓塞症(venous

thromboembolism

，VTE)•肺动脉栓塞

（pulmonary

embolism,PE）•深静脉血栓形成（deep

venous

thrombosis

，DVT）DVT脱落是肺栓塞主要原因

肺栓塞致严重呼吸循环障碍静脉血栓栓塞症发生率欧美：–VTE发生率：

1~1.5例/1000人口

，发生率随年龄升高。–住院患者中死于VTE者占15%。英国：死于VTE的例数

>死于乳腺癌+AIDS+交通事故的总和国内：

尚无准确统计：–PUMCH资料：1994年-2014年，住院患者VTE例数逐年上升（1.26例-8.4例/100张床/年）深静脉血栓临床表现：①早期表现为小腿肚疼痛

，尤其在足背曲时疼痛加重。

同时小腿肚

的肌肉有压痛。②出现足部及小腿的肿胀

，也会伴有皮服颜色加深

，这是静脉血不

能及时回流造成。③随着深静脉血栓的发展

，下肢肿胀程度会越来越重

，肿胀的范围

也会越来越大

，最后会有整条下肢包括大腿的肿胀。④随着下肢肿胀程度的加重

，下肢皮肤变为深紫色

，继续发展可能

变为苍白色

，肢体极度肿胀。肺栓塞临床表现①较小的肺栓塞可以没有感觉，但反复发作造成多处肺实变，导致肺功能

受损，发生呼吸困难。②中等的肺栓塞可表现为咳嗽、咯血及呼吸困难、心动过速，如不及时处

理会有生命危险，而且还有继续发生肺栓塞的危险。③大的肺栓塞可以导致严重的呼吸循环衰竭、晕厥，直接危及生命。深静脉血栓的诱发因素①外科手术术后

，

因为手术创伤增加了血液粘稠度

，术后的卧床制动也减慢了

静脉血的回流速度。

尤其是骨科手术后发生率更高。②创伤

，尤其是骨盆骨折和下肢骨折等。③长时间站立或座位不动

，

比如坐长途汽车或飞机

，尤其在长时间不饮水血液

浓缩时更加危险。④恶性肿瘤。⑤腹腔或盆腔肿物压迫导致静脉回流障碍。⑥肢体外伤造成静脉壁受损。⑦高血脂

，

血粘度升高。⑧脱水

，包括摄入不足及失液过多。⑨口服避孕药也会增加发生深静脉血栓的可能性。口服抗凝药比较16苹果

（削皮）

0.4黄瓜西红柿土豆豆腐<10常见食物中维生素K含量（每100g食物中维生素K的含量μg）肉类、豆类、豆制品蔬菜（叶茎类）蔬菜（根、果实类）水果、饮料类鸡蛋20胡萝

卜猪肝15牛奶微量其他水果

<20架豆36萝

卜花菜37青豆47豌豆23芹菜1260苹果（带皮）

60青椒鲜榨菜30鱼、

肉

<5茴香196100香菜（生）

310菠菜438甘蓝146油菜236（生）

40绿苋菜

587茶叶10001000西芹（熟）

900120-220香菜（熟）

1610西芹

5莴苣Indirect

inhibitorsDirect

inhibitorsWarfarinDOACs生物利用度99%6-80%

(some

active

drug

inlarge

bowel)Tmax72-96

hours2-4

hours半衰期40

hours5-17

hours代谢Cytochrome

P450Biliary/Renal药物相互作用ManyNot

so

many食物相互作用YesNo基因突变Major

effectsMinor

effects

(?)监测PT/INRNone逆转Vit

K/PCC/FFPPCC?

Dialysis?CharacteristicsDabigatranRivaroxabanApixabanTargetIIaXaXaBioavailability7%60%-80%80%Half-Life12-17

hrs7-11

hrs12

hrsClearance80%

renal60%

renal33%

biliary25%

renal75%

biliaryMetabolismConjugationtoactiveglucuronidesCYP3A4CYP2J2CYP3A4P-GPinteractionYesYesYes

minimalGalanisTetalThrombThrombolysis2011;31:310-320NOACsDabigatranRivaroxabanApixabanDialyzableYesProbably

NotProbably

NotMolecularWeight628

Daltons436

Daltons460

DaltonsProtein

Binding35%>90%87%Catalytic

BindingSiteReversibleReversibleReversibleErikkson

BI,etal.Clin

Pharmacokinet2009;48:1-22.NOACsComparisonof

NOACsNOACs代谢特点AgentRecommendationRivaroxabanStart

when

INR<3.0(we

recommend

<

2.0)ApixabanStart

when

INR<

2.0DabigatranStart

when

INR<

2.0Warfarinto

NOACNOAC=

NewOralAnticoagulants出血处理Safety

outcomes

of

NOACs

vs.

warfarin逆转

INR升

高INR处理INR<5无出血1.可以停用下一剂量的华法林

，或者减少剂量

，加强监测

，每周1-2次监测INR；2.不推荐

给予维生素K1。5<INR<9无出血1.停用1-2个剂量的华法林

，密切监测INR(24-72h)

，重新启动低剂量华法林2.停用1个剂量

华法林，

口服1-2.5mgVit

k1。INR>9无出血停用华法林，

口服2.5-5mgVitK1

，监测INR(24-48h),

INR降低至治疗范围后

，重启低剂

量华法林治疗。INR>9小出血1.停用华法林；2.继续用华法林+VitKINR>9严重出血1.停用华法林；2.VitK

10mg

ivgtt；

3.凝血酶原复合物(

INR

>6

is

50

units/kg)

[新鲜

血浆替代

15to

30

mL/kg]；4.PLT、WBC备注如果INR仍然高

，可以12小时后重复使用维生素K使用方法

，缓慢静脉滴注

，不用肌肉注射

以防引起出血。凝血酶原复合物（

PCC）

VS血浆AgentReductionPT(sec)Beriplex(50

IU/kg)2.5sec–

3.5secProfilnine(50

IU/kg)0.6–

1.0secRivaroxaban20mg,

BIDx4days30minutefollowing

infusioneffect

notedLevi

M,et

al

Abstract

ISTH

July2013Four

FactorvsThree

Factor

PCCRivaroxabanReversalImpaired

Hemodynamic

StatusTransfuseRecheck:CBC,

PT/INR&

PTTRe-EvaluateRecheck:CBC,

PT/INR&

PTTRe-EvaluateNormal

Hemodynamic

StatusTransfusePCC50

IU/kgover5-10minutesRivaroxabanPTTPT/INRAbnormalPCCPCCPRBCGI

BleedAbnormalPresenceofanyoffollowing:Neuro

DeteriorationRenal

Dysfunction(CrCl<

50

ml/min)

Recent

Dabigatran

Dose(<6

hrs

prior)Neuro

IntactDialysisRecheck

PTTQ6hrsx24

hrsDialysisas

indicated

by

PTT/TTNeuroStableCNS

Bleed

DabigatranPTTCreatinineDialysisremoves

60%Reassess

Needfor

AnticoagulationMonitorNeuroStatusNeuroDeteriorationNeuro

Intact药物相互作用83RE-LY•N=

18,

113,

Follow-up

median

2years,

CHADS2

median

2.

1,

open-label•Inclusion:Afib

on

EKG

w/in

last

6

months,

plus

at

least

one:

CVA,TIA,LVEF<40%,

NYHA

class

II

or

great

HF

symptoms

w/in6

months

and

ageof

at

least≥75or

65-74

plus

DM,

HTN,

or

CAD•Exclusion:severe

heart-valvedisorder,

stroke

w/in

14

days

or

severestroke

w/in6

months,

increased

risk

of

bleeding,CrCl

<

30,

liver

dx,

prenancy•Randomized

to

110or

150

mg

of

dabigitran

BID

vs

unblinded

warfarin(ASA<100

mg

or

other

antiplatelet

agents

allowed)•Primaryoutcome:

stroke

or

systemic

embolization•Safety

outcome:

major

hemorrhage

(reduction

of

Hgb

by2g/dL,2

unitsof

PRBCs,orsymptomatic

bleeding

incritical

area)93EventD

%/yrW

%/yrDvs

WRRP

valueNNT172Stroke/Embolism1.111.690.66

(0.53-0.82)<0.001Stroke1.011.570.64

(0.51-0.81)<0.001178Stroke-Hemorrhagic0.

100.380.26

(0.14-0.49)<0.001357MI0.740.531.38

(

1.00–1.91)0.048476

NNHDeathfromvascular

causes2.282.690.85

(0.72–0.99)0.04243Death

any

cause3.644.130.88

(0.77–1.00)0.051204Non-inferiority

margin

1.46044142ROCKET-AF•N=

14,264,

Follow-up

median

1.6yrs,

CHADS2

median

3,

double-blind•

Inclusion:

Non-valvular

Afib

by

EKG

w/

hx

of

stroke,TIA,or

embolismor

with

at

least

a

CHADS2

≥

2•Randomized

to

rivaroxaban

20

mg

daily

or

15

mg

daily

depending

onCrClvswarfarin•

Primaryoutcome:stroke

and

embolism•

Safetyend

point:

majorand

non-majorclinically

relevant

bleeding34Non-inferiority

margin

1.46444546Fatal

bleeding:

1fewerdeathper

1000

pts

GIbleeding:

1increased

bleed

per

1000

pts74克拉霉素与NOACs合用出血风险低分子肝素比较抗凝药物药代动力学特点比较VTE治疗抗凝药物药代动力学特点药物药物合成方法分子大小（d）血浆半衰期抗Ⅹa

:抗Ⅱa生物利用度肝素从猪肠或牛肺中提取1500030-90分钟（剂量依赖）1:1SC:30-70%低分子肝素达肝素亚硝酸解聚6000119-139分钟2.7:1SC：87%依诺肝素苯甲酰化和碱解聚4200129-180分钟3.8:1SC：92%亭扎肝素肝素酶消化4500111-234分钟2.8:1SC：90%抗Ⅹa抑制剂磺达肝癸钠合成172815-18小时100%抗Ⅹa利伐沙班合成NA7-11小时100%抗Ⅹa口服80-90%阿哌沙班合成4609-14小时100%抗Ⅹa口服：50%直接凝血酶抑制剂达比加群合成47114小时100%抗Ⅱa口服：7%维生素K抑制剂华法林合成33040小时1:1口服：90-100%低分子肝素被指南推荐用于内科和外科住院患者的VTE预防和治疗内科急性病：血栓形成风

险高及重症患者非骨科手术：

中度/较高急性期：广泛浅静脉血

栓/急性DVT/PE1.

ANTITHROMBOTICTHERAPYANDPREVENTIONOFTHROMBOSIS,9THED:ACCPGUIDELINES；2周玉杰等美国胸科医师协会第九版抗栓治疗及血栓预防指南静脉血栓栓塞性疾病最新进展推荐低分子肝素

用于治疗VTEVTE风险患者骨科

：骨科大手术低分子肝素在VTE防治中的合理应用推荐低分子肝素

用于预防VTE长期治疗

：合并癌症肿瘤相关静脉血栓栓塞(肿瘤和下肢DVT、PE)•优先推荐使用LMWH*经口服抗凝药物*治疗后VTE复发•推荐换用LMWH2016

ACCP最新版VTE抗凝治疗指南低分子肝素在VTE抗凝治疗的指南推荐长期LMWH治疗后VTE复发•推荐增加LMWH剂量*注：指维K、达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班AntithromboticTherapyforVTEDisease.CHESTGuideline

and

Expert

Panel

Report低分子肝素在VTE防治中的合理应用1适应症依诺肝素纳

达肝素钠

那曲肝素钠外科使用√√√内科使用√××静脉血栓栓塞治疗√√√血液透析时预防血栓形成√√√深静脉血栓形成

(DVT)治疗伴肺栓塞√××不伴肺栓塞√√√不同低分子肝素防治VTE的适应证范围低分子肝素在VTE防治中的合理应用预防静脉

栓形成1.

克赛说明书2.

速碧林说明书3

法安明说明书血适应症依诺肝素达肝素

钠髋关节置换（预防）术后12-24h启动

，30mg,sc,q12h或者术前12小时启动

，40mg,sc,q24h

最多3周术后4-8h

，2500u

，然后5000u,q24h

或者术前10-14h

5000u

，然后术后4

-

8h，

5000u

，q24h膝关节置换（预防）术后12-24h启动

，30mg,sc,q12h腹部手术（预防）术前2小时启动

，40mg,sc,q24h术前1-2小时启动

，2500u,q24h肿

瘤

患

者

，

手

术

前晚50

0

0u

,

然

后

5000u,q24h急性病（预防）40mg,sc,q24h1mg/kg,sc,q12h或1.5mg/kg,sc,q24h5000u,sc,q24hDVT

，伴或不伴PE肿瘤患者VTE治疗2

0

0

u/

kg

,

s

c

,

q

2

4h

，

3

0

天

，

然

后

150u,sc,q24h(总剂量不超过18000u)FDA批准围手术期预防用LMWH适应症初始负荷剂量初始给药速度DVT/PE80-100u/kg最大量：10000u17-20u/kg/h最大量：2000u/hAPTT（秒）<35（1.2倍正常值）35-45（1.2-1.5倍正

常值）46-70（1.5-2.5倍）

71-90>90剂量调整:增加1次冲击量80u/kg

，增加4u/kg/h

增加1次冲击量40u/kg

，增加2u/kg/h剂量不变减少1-2u/kg/h停药1h

，然后减少3u/kg/h体重负荷量肝素（U）静推剂量（

ml）<5040000.651-5844000.759-6650400.867-7456800.9>75>60001.0肝素用法根据APTT调整肝素持续静脉泵入的剂量肝素初始负荷量用法（80U/kg）抗凝预防用药禁忌（1）绝对禁忌证：①近期活动性出血和凝血障碍；②骨筋膜间室隔综合征；③严

重颅脑外伤或急性脊髓损伤；④血小板低于20×109/L；⑤肝素

诱导的血小板减少症禁用肝素和低分子肝素；⑥孕妇禁用华法

林。（2）相对禁忌证：①既往颅内出血；②有消化道出血史；③急性颅内损害或肿物

;

④急性出血史；⑤血小板计数降至（20-100）

×109/L；⑥类

风湿或视网膜病变。注意事项①不建议与另一种抗凝药物交替使用。每种药物都

应遵循预防措施和不良反应的提示。②对于有肾或肝损害的患者，应谨慎调整剂量。严

重肾损害患者不应使用低分子肝素和磺达肝癸钠。③出血是最严重的药物并发症，围术期应评估大出

血的危险因素。VTE预防问题1.所有肿瘤患者（卧床>4d）

，如无禁忌

，应进行预防性抗凝

，并贯穿整个住院期间。有VTE既往史的外科肿瘤患者包括下列危险因素：麻醉时间>2小时

，晚期癌症

，卧床>4天

，年龄>60y2.在开始血栓预防之前

，应确认是否有抗凝禁忌：（1）完整病史和体检（2）血细胞计数和血小板计数（3）凝血酶原时间（

PT)、活化部分凝血活酶时间（APTT)(4)

肾功能监测：肌酐清除率合并肿瘤的VTE患者抗凝治疗•

先给与3-6个月LMWH治疗•

续之VKA或LMWH•

终生治疗直至肿瘤被清除ACCP10指南对于肿瘤合并VTE的建议下肢VTE合并恶性肿瘤的患者出血风险为低-中度，推荐长期抗凝治疗（1B级）

高度出血风险，建议长期抗凝治疗（2V级）建议应用LMWH

，而不是VKA长期抗凝治疗（2B级）无法应用LMWH治疗的患者，建议用VKA

，而不是达比加群

或利伐沙班进行长期治疗（2B级）肾功能损害抗凝药物选择肾功能损害-VTE预防药品名称是否调整剂量是否禁忌肝

素否CrCl

≤30

mL/min首选磺达甘癸钠CrCl：（

20-50

）：

1.5mg/d

CrCl

>50：无须调整剂量CrCl

≤20

mL/min禁忌华法林未提及调整剂量非禁忌肾功能损害-VTE治疗肾功能损害-VTE治疗药物适应证SCr（

ml/min）剂量调整利伐沙班房颤≥5020mg

，qd30-4915mg

，qd15-29抗凝治疗应慎重，如需要可给予15mg

，qdDVT≥5015

mg

，bid

，共

3

周；此后给予20

mg

，qd

，

至少3

个月30-49出血风险超过VTE复发风险，考虑将剂量从20

mg

qd

降低为15

mgqd15-29谨慎使用达比加群房颤≥50150mg

，bid30-49110mg

，bid＜30禁用肾功能损害-NOAC504

CrCL40

INR35

华法林302520151050肾损害-华法林是否安全？3.071.59.169.179.199.229.239.243.532.521.510.501.92.25

1.27

1.236

2.5544.2730.9636.28

2.66口

346451.500Meta-Analysis:

Low-Molecular-Weight

Heparin

and

Bleeding

in

PatientswithSevereRenalInsufficiencyWendyLim,MD,BSc;FrancescoDentali,MD;JohnW.Eikelboom,MBBS;et

alAnnInternMed,2006,

144:673-684.PURPOSE:Tocomparelevelsof

anti-Xaheparin

andrisk

formajorbleeding

in

LMWH-treated

patientswithacreatinineclearanceof

30mL/min

or

less

versus

thosewith

a

creatinine

clearance

greaterthan30mL/minbyusingstandardweight-adjustedtherapeuticdoses,empirically

adjusted

doses,orprophylacticdosesof

LMWH.DATASOURCES:

Electronic

databases

(MEDLINE,

EMBASE,

andthe

Cochrane

Library)

searchedtoDecember2005withno

languagerestrictions.

The

authors

also

searched

reference

listsandcontacted

experts.STUDYSELECTION:

Observational

or

subgroups

of

randomized

studiesthatincludednon-

dialysis-dependentpatientswithvaryingdegreesof

renalfunctionwhoweretreatedwith

LMWH

andreportedcreatinineclearanceandanti-Xalevelsor

majorbleeding.DATAEXTRACTION:

Tworeviewers

independently

selected

studies

and

extracted

data

on

patientcharacteristics,renalfunction,LMWHtreatment,anti-Xa

levels,

andmajorbleeding.

The

pooledoddsratioof

majorbleedinginpatientswith

a

creatinine

clearance

of30mL/min

or

less

wascalculatedbyusingthePetomethod.Eighteen

studies

using

3

preparations

ofLMWH

(15

studies

using

enoxaparin,2using

tinzaparin,and

1using

dalteparin)

were

included,

and12thatcomparedtherateof

major

bleeding

in

patients

with

and

withoutrenalinsufficiency.Majorbleedingeventsinpatientswithandwithout

severerenal

insufficiencywere

reportedin

12

studiesinvolving4971patients.Ten

studiesinvolving4741

patients

usedenoxaparin,and2

studiesinvolving230patientsusedtinzaparin.BleedingEventsOutcomesUse

ofLMWH

inpatientswith

a

creatinine

clearance

of30mL/min

or

less

versus

those

with

acreatinineclearancegreaterthan30mL/minwasassociatedwith

an

increasedrisk

for

majorbleeding

(5

.0%vs.

2.4%;

odds

ratio,

2.25

[CI,

1.

19to

4.27];

P=

0.013)

.

There

was

evidence

of

statisticalheterogeneity(I2

=50.4%;P=0.028).patientswith

severerenal

insufficiencyincreasedtherate

of

major

bleeding(6.0%vs.2.4%;oddsratio,2.59

[CI,

1.34to5.01])Forthe

secondary

analysis

accordingto

LMWHtype,use

ofenoxaparin

inAmo

ng

the

r

a

pe

u

tic-d

ose

enoxaparinstudies,majorbleeding

was

statistically

significantly

higher

among

patients

with

acreatinine

clearance

of

30

mL/minor

l

e

s

s

v

er

su

s

th

o

s

e

w

ith

acreatinine

clearance

greaterthan

30mL/min

(8.3%vs.

2.4%;

oddsratio,3.88

[CI,

1.78to

8.45]).When

enoxaparin

doseswere

adjustedempiricallyaccording

to

creatinine

clearance

or

measured

anti-Xa

levels,

the

oddsratio

formajor

bleeding

was

lower,

although

the

CIswere

broad

(0

.9%

vs

.

1

.9%;odds

ratio

,

0.58

[CI

,

0.09

to3.78]).抗凝药物经济学评价药物经济学的评价方法成本-效果分析（CEA）指标：直接医疗成本/TTR直接治疗成本：药品检查成本、

卫生材料成本、药师服务费、医事服务费决策树模型，马尔可夫模型761.关于医院抗凝药物引进问题医院新进了一種新的抗凝血药物，

叫做达比加群

，大型临床研究結果显

示

，使用于非瓣膜性心房颤动病人

，預防中風效果比华法林好，

出血风险差不

多

，但是新药上市

，价格比起传统药物实在很不亲民

，新药的好处在于不需要

频繁监测凝血

，该如何抉择呢?在诊间经常看到上了年紀

，有心房顫動問題的病人

，在使用华法林預防中

風有很多問題

，不論是劑量調整、交互作用、飲食禁忌等

，都讓我們思考达比加群這個藥物是不是更好的選擇呢?•直线思维：

经济条件好的吃达比加群

，

经济状况不好的达比加群贵

，

华法林便宜)检索依据•

(da

bigatran

|

Pradaxa

|

Prazaxa

|direct

thrombin•

inhibitor)&

(cost*[TIAB]

|“costs

and

cost

analysis”•

[MeSH:noexp]

|cost

benefit

analys*[TIAB]

|cost-•

benefit

analysis[MeSH]

|

health

care

costs

[MeSH:•

noexp])•

搜尋結果:

13862篇→62篇人群：Chinese

patientsafter

THR药物：rivaroxabanandapixabanversusenoxaparin方法：决策树模型和Markov模型指标：direct

medicalcosts,QALYs,ICER结果：依诺肝素更具有成本效果价值2.中国髋关节置换术后预防VTE成本效果分析决策树+Markov模型分析研究设计：时程：6个月药物：华法林vs达比加群患者：

DVT成本：华法林：

591400$达比加群：572400$

QALYs：华法林：5361达比加群：5392WTP:20000$/QALY结论：达比加群更具成本-效果优势。3.真实世界研究比较达比加群与华法林治疗DVT成本-效果分析成本效果分析NOACs与华法林比较预防房颤后卒中8586878889P:patienton

oralanticoagulationI:pharmacist-managedanticoagulation

(n=

128)C:physician

(n=

122)O:TTR,incidenceofcomplication,health-relatedquality

(SF-36)Result:

similiar1.医师vs药师抗凝效果评价RCT研究8个RCT

，

9个观察性研究药师主导的抗凝治疗管理

相较于其他管理模式：

总体出血事件

轻微出血事件

血栓事件发生风险可显著降低•INR抗凝达标率•

严重出血事件•

死亡率发生风险无显著性差异2.医师vs药师抗凝效果评价的系统评价

评价药师管理抗凝治疗的RC