会抗肝硬化治疗

肝纤维化治疗进展海南省人民医院感染科林锋肝病流行病学情况世界（%）欧美（%）中国（%）HBsAg阳性3.5亿-4亿<1000万（<1）9300万（7.18）抗HCV阳性2亿（3）>3000万（2-3）1000万（<1）ALD（成人）>1.5亿8400万（7.4）6000万（4.5）NAFLD>6亿4亿（20-33）2亿（15）总体情况>13亿>5亿>4亿与世界范围及欧美国家的肝病流行病学情况对比显示：中国HBV、HCV感染非常多，ALD和NAFLD的患者数或占全世界总数的1/3以上Fu-ShengWang,Jian-GaoFan,etal.Hepatology,2014,60:2099-2108我国肝病患者分布情况Fu-ShengWang,Jian-GaoFan,etal.Hepatology,2014,60:2099-2108NAFLD及ALD正逐渐成为我国慢性肝病的首要病因中国仍有9300万HBV携带者，其中至少3000万患者为慢性HBV感染[单发或伴肝硬化和(或)HCC]我国乙肝治疗现状现有治疗方案3HBsAg消失率低仅降低而不能消除肝细胞癌风险为维持治疗效果需要长期/终生治疗非一线药物治疗约70%2就诊率仅8%1耐药风险高成本不良反应风险1、CDC数据2、

HouJL,CSH-AASLDDialogue-HighlightsOfTheLiveMeeting®3、AnnaLok,CSH-AASLDDialogue-HighlightsOfTheLiveMeeting®

我国丙肝治疗现状DAA未上市，以干扰素治疗为主初治人群干扰素治疗未完成23.52%1

干扰素治疗不合适人群占47.6%1大约1千万感染2主要感染于1990年（1958-2013）3每年新增6.01/100,00041.WeiL,CSH-AASLDDialogue-HighlightsOfTheLiveMeeting®2.FanJG,et.al.Hepatology,2014,60:2099-21083.RaoH,et.al.EASL2014.Poster4114.WeiL,et.al.HepatolInt2015,9:378–390肝硬化、HCC将显著增加10年后现在肝纤维化是各种慢性肝病发展

肝硬化的必经之路大量试验证明肝纤维化甚至是早期肝硬化是可逆的，抗肝纤维化已成为慢性肝病临床治疗中不容忽视的问题AdaptedfromEASLConsensusStatement.JHepatol2003;39(S1):S3~25.JHepatol,2012,56:1171–1180NatureReviewsImmunology,2014(14):181–194

肝纤维化概述形态学－肝结缔组织异常增生生化－肝细胞外间质（ECM）合成、分泌增加，降解ECM的酶合成减少，活性下降，使之肝内沉积增加

细胞学－

肝星状细胞（HSC）被激活从而增殖并合成、分泌大量ECM基因水平－参与ECM代谢的基因调控失调，即ECM基因表达增强，降解基因表达下降

肝纤维化形成的机制肝细胞坏死、损坏炎症KC激活释放介质HSC激活ECM的合成↑及降解↓ECM过度沉积

VR（病毒学应答）抗病毒治疗不能完全阻止疾病进展1-14%的患者纤维化进展3门脉炎症和肝窦毛细血管化并无缓解4治疗前严重肝纤维化及肝硬化患者每年HCC发生率仍有0.5-1.5%51.AASLD2014Abstract18592.JHepatol.2015;62(4):956-673.AntiviralRes.2014,107:23-304.4.Hepatology,2012,56(2):532-43.

5.CurrHIV/AIDSRep,2013,10:428–435即使有效抑制HBV复制，肝纤维化仍可持续发展，甚至进展到肝癌肝癌风险仅降低但不能消除，比慢丙肝SVR患者高1肝癌风险与治疗所采用的核苷（酸）类似物无关2

慢乙肝SVR患者慢丙肝SVR患者慢性病毒性肝病肝癌及死亡不能完全阻止NEJM1998339:61-682.阿德福韦酯437,438研究3.Gastroenterology,2006,131:1743-17514.恩替卡韦022,027,026研究5.替比夫定007GLOBE研究6替诺福韦102,103研究NUCs治疗1年乙肝肝纤维化改善率组织学改善率定义：Knodell评分炎性坏死评分下降≥2分，

且纤维化评分无恶化（共4分）纤维化改善率定义：Ishak评分下降≥1分（共6分）*患者基线期Ishak评分≥3分8070605040302010拉米夫定1,4阿德福韦酯2,3替比夫定5纤维化改善率49-66%53-64%35-38%34-35%70-72%35-39%65-67%41-48%9072-74%替诺福韦627%*组织学改善率改善率%恩替卡韦4纤维化程度重的乙肝患者延长NUCs抗病毒时间,仍有1/3的患者肝纤维化未改善2011AASLD壁报2.HEPATOLOGY,2010,52(3):3.许蓓,谢青,等.中华传染病杂志,2010,28(11):656-6614Lancet,2013,381:468-475基线Ishak评分≥3分基线Ishak评分≥3分基线Ishak评分≥4分基线Ishak评分≥4分

替比夫定1

恩替卡韦2,3

拉米夫定3

替诺福韦46/197/247/1642/133

肝纤维化会降低抗病毒药物在肝细胞内的剂量和浓度肝脏微循环障碍延缓病毒的清除和增强肝脏细胞的免疫损伤1

慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失2SpenglerU,JHepatol,2009,50(3):631-32.胡锡琪，胃肠病学，2002年第7卷第5期肝纤维化影响肝脏炎症吸收乙肝纤维化评分F2时，肝硬化风险急剧升高ClinicalandMolecularHepatology,2014,20:228-236注：纤维化评分采用Scheuer评分系统，共5分（F0-F4）人数0年10年20年30年纤维化评分（0-2）19818415628纤维化评分（3-4）2521130参考人群228620851818387NAFLD患者纤维化严重程度可决定预后1.Hepatology.2011,53(6):1874-1882.2.Hepatology.2013,57(4):1357–13653.Hepatology,2014,61(5):1547-1554非酒精性脂肪性肝病患者死亡率仅与纤维化分级相关，而与NAFLD活动性评分（NAS）无关1-3生存率2014年最新文献：一项长达33年随访研究数据3人数0年10年20年30年NAS积分（0~4）纤维化评分（0~2）76706116NAS积分（5-8）纤维化评分（0~2）57533912参考人群228620851818387NAS(0-4)&Fibrosis(0-2)NAS(5-8)&Fibrosis(0-2)对照Fibrosis(0-2)Fibrosis(3-4)对照病因治疗≠抗纤治疗

“病因与抗炎治疗不等于、也不能代替针对胞外基质与肝星状细胞活化的狭义抗肝纤维化治疗，抑制肝脏ECM生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。”

——《2006年肝纤维化中西医结合诊疗指南》

抗纤维化治疗在慢性肝病治疗中的作用1.弥补病因治疗的不足2.增加病因治疗的依从性3.提高慢性肝炎治疗的综合疗效4.作为不适用激素的自免肝的替代疗法5.难以去除病因的慢性肝炎患者治疗的唯一选择病因治疗抗纤维化治疗间接抗纤维化直接抗纤维化阻止肝脏疾病进展为肝衰竭、肝癌慢性肝病治疗最优治疗方案“双抗”可阻断肝纤维化形成的多个环节TGF-βPDGFECM代谢失衡胶原过度沉积肝纤维化，肝硬化TGF-βHSC旁分泌激活HSC自分泌激活病因治疗

静止期HSC活化的HSC凋亡

抗纤维化治疗各种致病因素肝细胞损伤损伤肝细胞Kupffer细胞肝窦内皮细胞肝纤维化治疗现状迄今为止，尚无直接针对纤维结缔组织增生这一纤维化病理变化的生物药或化学药品问世1虽然抗纤维化西药临床前研究已经比较深入，但是几乎没有一种能够经过大规模临床研究验证其有效性2当前主要是针对病因治疗来改善肝脏的纤维化FallowfieldJA.Therapeutictargetsinliverfibrosis.

AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2011,300(5):G709-715.SchuppanD.Anti-fibrotictherapy:lostintranslation.JHepatology,2012,56,Suppl1:S66-74但病因治疗并不能解决所有问题！

抗肝纤维化治疗药物

细胞保抗炎/胶原肝星状培养实验人体护/抗氧化免疫调节合成降细胞激有效动物有效解调节活抑制有效剂剂秋水仙碱*****前列腺素E****r-亚油酸***磷脂酰胆碱*****进行马洛替酯***无UDCA***VitE**

抗肝纤维化治疗药物

细胞保抗炎/胶原合肝星状培养实验人体

护/抗氧化免疫调成和降细胞激有效动物有效

节解调节活抑制有效

剂剂

Resveratrol***Quercetin**水飞蓟宾***Sho-saikoto******α-干扰素****

r-干扰素*****已酮可可碱*中医中药抗肝纤维化古代就有抗肝硬化治疗的论述：活血化瘀、软坚散结、益气健脾、养肝滋肾和疏肝理气。目前已有不少单味中药和/（或）复方制剂进行了临床前和临床研究，如丹参、汉防已、黄芪、柴胡、氧化苦参碱、甘草甜素、冬虫夏草、桃仁提取物、复方鳖甲软肝片等。从目前国内工作看，中医中药治疗肝纤维化有很大潜力，且较有前景。中药抗纤获得国际认可DetlefSchuppan教授“中医将为开发抗炎、抗感染以及抗纤维化新药提供丰富的资源……”

JournalofHepatology,2014,61:166–168“传统中药在中国已经有上千年的历史，我相信其中有很多非常有效的抗纤维化药物……”AASLD2014《国际肝病》巅峰对话ScottL.Friedman教授FZHY美国II期临床研究课题名称：扶正化瘀片治疗慢性丙型肝炎肝纤维化的临床疗效评价课题编号：NCT00854087

研究者PI