侵袭性真菌感染的治疗课件

侵袭性真菌感染—治疗篇刻不容缓威力非凡侵袭性真菌感染—治疗篇侵袭性真菌感染治疗策略预防用药经验性治疗抢先治疗目标性治疗高危患者拟诊临床诊断确诊感染过程临床预防和治疗侵袭真菌感染的实用策略中华内科杂志。2007;46。侵袭性真菌感染—治疗篇早期抗真菌治疗可极大改善患者预后12小时后平均死亡率为33.1%†院内死亡率(%)*自首次阳性血培养的采集血标本后开始计。†P=0.169一项自2001年1月至2004年12月对157例念珠菌血症感染患者进行的回顾性队列研究，比较分析开始抗真菌治疗的时间与患者死亡率之间的关系。2.MorrellMetal.antimicrobAgentsChemother.2005;49:3640-3645.12小时*内即开始抗真菌治疗，院内死亡率仅为11%超过12小时开始抗真菌治疗，院内死亡率可达33%侵袭性真菌感染—治疗篇指南关于治疗侵袭性真菌感染的推荐建议侵袭性真菌感染—治疗篇2008年IDSA曲霉病治疗指南推荐意见3伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉病的首选用药伏立康唑是经验性及抢先抗曲霉治疗的一线选择指南推荐伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.4.GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.38版热病关于曲霉病治疗推荐意见4伏立康唑是治疗侵袭性曲霉病(IPA)和肺外曲霉病的首选用药伏立康唑还可用于治疗血流动力学不稳定感染患者的念珠菌血流感染侵袭性真菌感染—治疗篇美国感染病学会-美国公共事业局临床指南推荐的分级系统类别，级别定义推荐强度A好的证据推荐使用B中等证据推荐使用C证据不足够推荐使用证据质量Ⅰ来自≥1项适当的随机对照试验Ⅱ来自≥1项设计良好的非随机话试验；队列或病例对照分析研究(最好来自>1个中心)；多时间序列或非对照性实验引人瞩目的结果Ⅲ来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告为依据的权威专家意见3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.侵袭性真菌感染—治疗篇2008年IDSA曲霉病治疗指南推荐曲霉病治疗建议感染类型首选药物替代药物备注侵袭性肺曲霉病伏立康唑两性霉素B脂质体，两性霉素B脂质复合物，卡泊芬净，米卡芬净，泊沙康唑，伊曲康唑基于相关临床资料缺乏，联合用药不推荐作为初始治疗气管支气管曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病慢性坏死性肺曲霉病(亚急性侵袭性肺曲霉病)同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病由于慢性坏死性肺曲霉病疗程通常要延长数月，因此口服给药的三唑类药物(如伏立康唑和伊曲康唑)优于静脉剂CNS曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病在各类侵袭性曲霉病中该感染的死亡率最高其他*同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病同侵袭性肺曲霉病*其他包括：侵袭性窦曲霉病、心脏曲霉菌感染(心内膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和脓毒性关节炎、皮肤曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.侵袭性真菌感染—治疗篇2008年IDSA曲霉病治疗指南推荐的经验性及抢先抗曲霉治疗建议感染类型首选药物替代药物备注经验性及抢先抗真菌治疗两性霉素B脂质体、卡泊芬净、伊曲康唑、伏立康唑——抢先治疗是经验性抗真菌治疗的逻辑延伸，这一概念界定了有侵袭性真菌感染证据的高危患者(如出现肺浸润或GM检测结果阳性)3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.侵袭性真菌感染—治疗篇2008年IDSA曲霉病治疗指南关于侵袭性真菌感染治疗疗程的建议侵袭性肺曲霉病的治疗之少持续6-12周对于免疫抑制患者，整个免疫抑制期间均应持续治疗并直至病变缓解对于病情稳定患者，伏立康唑口服剂型较好的生物利用度有助于侵袭性曲霉感染的长期治疗对于此后需免疫抑制治疗的侵袭性曲霉病治疗成功患者，重新开始抗真菌治疗可预防感染复发IDSA3.WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2008;46:327–60.侵袭性真菌感染—治疗篇伏立康唑是治疗侵袭性真菌感染的一线选择侵袭性真菌感染—治疗篇在早期获取真菌感染线索后，综合抗菌谱和抗菌活性、药代动力学特征、临床疗效及安全性等多方面因素，正确选择和合理使用抗真菌药物是成功挽救患者的关键侵袭性真菌感染—治疗篇侵袭性真菌发病率呈显著增加趋势150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革兰阴性菌革兰阳性菌0(年)脓毒血症患者数(例)真菌2003年发表的一项多中心的研究，目的在于分析1979年至200年美国医院中脓毒血症的流行病学。5.Martin

GSetal.NEJM.2003

;348

:1546-1554.在过去的10-15年中，真菌感染的比例增加了近200%侵袭性真菌感染—治疗篇非白色念珠菌在念珠菌血症中所占比例逐年增加6.BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:21-27.(年)非白色念珠菌在念珠菌血症中所占比例可达76%一项回顾性研究，分析意大利SanMartinoGenera医院ICU中自1999年至2003年182例念珠菌血症患者的流行病学。在念珠菌血症中所占比例(%)侵袭性真菌感染—治疗篇曲霉感染发病率呈逐年上升趋势出院诊断为曲霉病患者比例(例/百万)(年)7.WarnockDWetal.Jpn.J.Med.Mycol.2007;48:1-12.一项回顾性研究，分析1976年至2002年间美国1875家医院出院诊断为曲霉病的患者比例。侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®广谱覆盖念珠菌和曲霉伏立康唑两性霉素B伊曲康唑卡泊芬净烟曲霉土曲霉黄曲霉组织胞浆菌属足放线病菌属白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌新型隐球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌镰刀菌属曲霉菌属念珠菌属8.汪复张婴元主编。实用抗感染治疗学，第一版，北京人民卫生出版社2004。侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®对念珠菌保持强大的抗菌活性抗真菌药北美(n=784)欧洲(n=336)拉丁美洲(n=277)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)氟康唑0.5160.5160.58伊曲康唑0.1210.1210.251伏立康唑0.0160.25≤0.0080.250.030.25两性霉素B1111119.ShawnAMetal.JofClinMicrobiol.2006

;1782-1787.数据来源于2003年全球SENTRY念珠菌耐药性监测报告。侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®对念珠菌保持较高的敏感率念珠菌对抗真菌药的体外敏感率氟康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素多烯类化合物白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±+++++++近平滑念珠菌+++++++++++(高MIC)+++热带念珠菌+++++++++++++++克柔念珠菌—+++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(高MIC)+++葡萄牙念珠菌+++++++++4.GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2008.侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®对曲霉保持强大的抗菌活性曲霉菌株数伏立康唑伊曲康唑两性霉素BMIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)S*(%)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)S*(%)MIC50(μg/ml)MIC90(μg/ml)S*(%)烟曲霉6560.250.59911-277-871-21-296-98黑曲霉510.5-11-266-962236-4511100黄曲霉430.511000.5197-1001262-70杂色曲霉290.5189-951-2233-651280-89土曲霉240.2511000.50.51002225-38*S：敏感率，敏感率判断标准基于MIC值≤1μg/ml。10.ScottLJetal.Drugs.2007;67(2)

:269-298.侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®具有强大的组织穿透性11-14威凡®可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为4.6L/Kg15玻璃体：38%房水：53%脑脊液：22%-100%脑组织：200%-300%肺泡/上皮衬液：平均1100%11.ElterTetal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:262-265.12.HariprasadSMetal.ArchOphthamol.2004;122:42–47.13.LutsarIetal.ClinInfectDis.2003;37:728-732.14.CapitanoBetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:1878-188015.威凡®产品说明书。

侵袭性真菌感染—治疗篇给予推荐负荷剂量(静脉滴注或口服)后，24小时内威凡®血液浓度接近于稳态浓度15.威凡®产品说明书。

侵袭性真菌感染—治疗篇静脉3mg/kg序贯口服200mgbid(n=14)静脉4mg/kg序贯口服300mgbid(n=7)静脉5mg/kg序贯口服400mgbid(n=14)静脉滴注序贯口服571015在临床指征时，

静脉滴注和口服两种给药途径可以互换平均血浆谷浓度(ng/mL)一项由42位健康男性志愿者参加的随机、双盲、平行、安慰剂对照研究。15.威凡®产品说明书。16.PurkinsLetal.AntimicrobiAgentsChemothe.2002;46:2546-2553.威凡®口服吸收迅速而完全，给药后1-2小时达血药峰浓度；口服后绝对生物利用率达96%15威凡®静注7天后贯序口服给药，平均血浆谷浓度保持稳定16侵袭性真菌感染—治疗篇患者百分比(%)95%CI(10.4-32.9)*P=0.02*12周有效率的95%CI指两组患者有效率差值的可信区间。上述结果来自于迄今为止最大的随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)治疗12岁以上确诊或临床诊断为侵袭性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首个24小时内6mg/kgq12h，随后4mg/kgq12h，患者接受至少7天静脉给药后贯序口服伏立康唑200mgq12h；对照组为两性霉素B，1-1.5mg/kg/日，计划疗程为12周，如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效，可该应其他市售抗真菌药。威凡®治疗侵袭性曲霉病的疗效显著优于两性霉素B17.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002;347(6):408-415.侵袭性真菌感染—治疗篇有效率(%)威凡®治疗确诊及临床诊断的侵袭性

曲霉感染患者的临床有效率均高于两性霉素B17.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002

;347(6)

:408-415.上述结果来自于迄今为止最大的随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)治疗12岁以上确诊或临床诊断为侵袭性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首个24小时内6mg/kgq12h，随后4mg/kgq12h，患者接受至少7天静脉给药后贯序口服伏立康唑200mgq12h；对照组为两性霉素B，1-1.5mg/kg/日，计划疗程为12周，如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效，可该应其他市售抗真菌药。侵袭性真菌感染—治疗篇有效率(%)17.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002

;347(6)

:408-415.威凡®治疗粒缺及非粒缺患者侵袭性曲霉感染的有效率显著高于两性霉素B上述结果来自于迄今为止最大的随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)治疗12岁以上确诊或临床诊断为侵袭性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首个24小时内6mg/kgq12h，随后4mg/kgq12h，患者接受至少7天静脉给药后贯序口服伏立康唑200mgq12h；对照组为两性霉素B，1-1.5mg/kg/日，计划疗程为12周，如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效，可该应其他市售抗真菌药。侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®治疗肺部及肺外曲霉感染的有效率亦显著优于两性霉素B17.HerbrechtRetal.NEngJMed.2002

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:408-415.有效率(%)上述结果来自于迄今为止最大的随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)治疗12岁以上确诊或临床诊断为侵袭性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首个24小时内6mg/kgq12h，随后4mg/kgq12h，患者接受至少7天静脉给药后贯序口服伏立康唑200mgq12h；对照组为两性霉素B，1-1.5mg/kg/日，计划疗程为12周，如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效，可该应其他市售抗真菌药。侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®强效治疗急性侵袭性曲霉感染16/11640/11624/116一项对自1994年至1996年的116例急性侵袭性曲霉感染患者进行的开放性、非对照、多中心研究，结果显示：伏立康唑治疗急性侵袭性曲霉感染疗效卓越。用法：伏立康唑首日6mg/kgq12hiv,随后3mg/kgq12hiv,治疗6-27天，随后换用200mgq12hpo治疗至24周。18.DenningDWetal.ClinicalInfectiousDiseases.2002;34:563–71.有效率(%)侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®治疗亚急性曲霉感染及慢性肺曲霉病疗效卓越完全有效部分有效病情稳定部分有效病情稳定亚急性曲霉感染慢性肺曲霉病3/216/217/2110/152/15一项自1993年7月至1995年11月欧洲12家研究中心的36例亚急性侵袭性曲霉感染及慢性肺曲霉病患者进行的开放性、非对照、多中心研究，目的在于评价伏立康唑的疗效及安全性。用法：伏立康唑200mgq12h治疗24周。百分比(%)19.SambatakouHetal.TheAmericanJournalofMedicine.2006;119:e17-e24.侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®治疗念珠菌血症的临床有效率与

两性霉素B序贯氟康唑相当伏立康唑(n=248)两性霉素B序贯氟康唑(n=122)P>0.05上述结果来自一项对422例患者进行的随机、对照、前瞻性研究，目的在于评价伏立康唑与两性霉素B序贯氟康唑治疗非中性粒细胞减少的念珠菌血症患者的临床有效率。结果显示：威凡®治疗侵袭性念珠菌感染疗效卓越。用法：伏立康唑(n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日.最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。20.KullbergBJetal.Lancet.2005;366:1435-1442.有效率(%)侵袭性真菌感染—治疗篇P=0.03212/3624/457/2110/1917/531/161/40/1威凡®治疗非白色念珠菌感染的疗效卓越20.KullbergBJetal.Lancet.2005;366:1435-1442.有效率(%)伏立康唑(n=248)两性霉素B序贯氟康唑(n=122)上述结果来自一项对422例患者进行的随机、对照、前瞻性研究，目的在于评价伏立康唑与两性霉素B序贯氟康唑治疗非中性粒细胞减少的念珠菌血症患者的临床有效率。结果显示：威凡®治疗侵袭性念珠菌感染疗效卓越。用法：伏立康唑(n=248)：初始剂量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后换为口服，200mg，Bid；两性霉素B-氟康唑(n=122)：两性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治疗至少3天但不超过7天后换用氟康唑口服，400mg/日.最后一次血培养阳性后至少治疗2周，最长疗程8周；治疗结束后观察12周。侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®治疗难治性念珠菌*感染疗效显著总体有效率†念珠菌血症播散性念珠菌感染其它侵袭性念珠菌感染*标准抗真菌治疗7天后临床反应不佳。†包括完全或部分有效。一项对49例接受补救治疗的侵袭性念珠菌病患者的汇总分析结果。21/4911/4917/4927/4921.PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003

;36

:1122-1131.有效率(%)侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®治疗某些少见侵袭性真菌感染

具有同样卓越的疗效5/113/102/439/72一项对72例其他真菌感染性疾病进行的研究，目的在于分析伏立康唑治疗某些少见真菌感染的疗效及安全性。21.PerfectJRetal.ClinInfectDis.2003

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:1122-1131.有效率(%)侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®有效治疗重症患者侵袭性真菌感染30/13035/130一项对自2003年2月1日至2004年1月31日西班牙21家医院ICU中的130例侵袭性真菌感染患者给予伏立康唑进行治疗的开放、非对照研究。目的在于评价伏立康唑治疗重症患者真菌感染的疗效及安全性。22.ALVAREZ-LERMAF.etal.JournalofChemotherapy.2005;17:417-427.有效率(%)威凡®治疗重症患者真菌感染的有效率可达50%侵袭性真菌感染—治疗篇29/527/165/137/106/94/425/434/9一项自1994年至200年对52例因无法耐受其他抗真菌药或其他抗真菌药无效或不耐受使用伏立康唑治疗的侵袭性念珠菌感染患者进行的研究。威凡®对既往抗真菌治疗无效或不耐受的

侵袭性真菌感染患者仍有效致病菌既往接受三唑类治疗23.Ostrosky-ZelchnerLetal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2003

;22

:651-655.有效率(%)侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®治疗侵袭性真菌感染的患者死亡率

低于其他抗真菌药侵袭性曲霉感染导致死亡的概率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.07306090120150180210240270300330365确诊为侵袭性曲霉感染后时间(天)其它抗真菌药(n=176)伏立康唑

(n=54)P=0.03一项对自1990年1月1日至2004年12月31日造血干细胞移植患者中确诊或拟诊为侵袭性曲霉感染患者进行的研究。比较初始接受伏立康唑与未接受伏立康唑治疗的患者死亡率。数据来源于前瞻性研究和回顾性临床综述结果。24.Uptonaetal.ClinInfectDis.2007;44:531-540.侵袭性真菌感染—治疗篇总体情况：在治疗试验中最为常见的不良事件(所有原因)为视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、败血症、周围性水肿、腹痛、肝功能检验值增高以及呼吸系统异常15.威凡®产品说明书。侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®不良事件发生率较低(1)所有治疗研究治疗侵袭性曲霉病和念珠菌感染的研究*不良事件伏立康唑(N=1655)%(n)伏立康唑(N=468)%(n)两性霉素B†

(N=185)%(n)两性霉素B-氟康唑(N=131)%(n)视觉异常‡18.7(310)13.5(63)0.5(1)0发热5.7(94)1.7(8)13.5(25)3.8(5)头痛3.0(49)1.9(9)4.3(8)0.8(1)恶心5.4(89)3.8(18)15.7(29)1.5(2)呕吐4.4(72)3.2(15)9.7(18)0.8(1)肝功能检测异常2.7(45)3.2(15)2.2(4)0.8(1)*侵袭性曲霉病：两项对381例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑(196例)和两性霉素B(185例)，之后序贯以其他市售抗真菌药物治疗的研究念珠菌感染：一项对403例念珠菌血症患者分别接受伏立康唑(272例)和两性霉素B序继予氟康唑序贯治疗(131例)，比较两者疗效的研究(静脉滴注/口服给药)†使用两性霉素B后予以其他已上市的抗真菌药物治疗‡参见威凡®说明书【警告】--视觉异常，【注意事项】15.威凡®产品说明书。侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®不良事件发生率较低(2)所有治研究治疗侵袭性曲霉病和念珠菌感染的研究*不良事件伏立康唑(N=1655)%(n)伏立康唑(N=468)%(n)两性霉素B†(N=185)%(n)两性霉素B-氟康唑(N=131)%(n)低血钾症1.6(26)0.6(3)19.5(36)12.2(16)皮疹5.3(88)4.3(20)3.8(7)0.8(1)肌酐值增高0.2(4)031.9(59)7.6(10)肾功能异常0.6(10)1.3(6)21.6(40)6.9(9)急性肾衰0.4(7)0.4(2)5.9(11)5.3(7)15.威凡®产品说明书。*侵袭性曲霉病：两项对381例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑(196例)和两性霉素B(185例)，之后序贯以其他市售抗真菌药物治疗的研究念珠菌感染：一项对403例念珠菌血症患者分别接受伏立康唑(272例)和两性霉素B序继予氟康唑序贯治疗(131例)，比较两者疗效的研究(静脉滴注/口服给药)†使用两性霉素B后予以其他已上市的抗真菌药物治疗侵袭性真菌感染—治疗篇威凡®严重不良事件发生率显著低于两性霉素B患者数(例)P<0.01P=0.01P=0.03P=0.06上述结果来自于迄今为止最大的随机、对照使用伏立康唑(n=144)和两性霉素B(n=133)治疗12岁以上确诊或临床诊断为侵袭性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首个24小时内6mg/kgq12h，随后4mg/kgq12h，患者接受至少7天静脉给药后贯序口服伏立康唑200mgq12h；对照组为两性霉素B，1-1。5mg/kg/日，计划疗程为12周，如果患者不能耐受初始治疗或治疗无效，可该应其他市售抗真菌药。17.HerbrechtRetal.NEngJ