精准医学在脑卒中防控应用体会

精准医学在脑卒中防控应用体会背景概述血小板聚集功能检测颈动脉斑块精准识别目录CONTENT第1章

背景PART

ONE医疗模式-5P随着国家“十三五”规划精准医疗战略的提出，我们迎来

“5P“医疗模式的新时代：●Predictive(预测性)●

Preventive(预防性)

O

Personalized(个体化)

O

Participatory(参与性)oPrecision(精准医疗)□精准医学(PrecisionMedicine)是以个体化医疗为基础、随

着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。□指的是依据每一个体的健康差异，制定精准可行的预防和

治疗方案，使其最大程度从治疗中获益。为患者量身定制

治疗方案，让“治疗效果最大化、副作用最小化”□医学理念和技术的不断更新，使其不再是遥不可及的医学

概念，它就在我们身边，就在每一个量身定制的治疗方案

里。医

子精准医学纳入国家重点研发计划□科技部发布国家重点研发计划重点专项2016年度项目申报

指南。此次启动申报的9个重点专项中，涉及生物医学领域的有精准医学研究、生殖健康及重大出生缺陷防控研究、生物医用材料研发与组织器官修复替代、生物安全关键技术研发。□精准医学研究重点专项将以我国常见高发、危害重大的疾

病及若干流行率相对较高的罕见病为切入点，建立多层次

精准医学知识库体系和生物医学大数据共享平台，形成重

大疾病的风险评估、预测预警、早期筛查、分型分类、个体化治疗、疗效和安全性预测及监控等精准预防诊治方案

和临床决策系统，建设中国人群典型疾病精准医学临床方

案的示范、应用和推广体系等。□

四个要素：精确、准时、共享和个体化。我国正式成立精准医学专业组织--开启精准医疗新方向□

中国最权威的医学团体—中华医学会在心血管病领域开始正式组织专家集体

“进军”精准医学。2015年成立心血管病学分会精准心血管病学学组。口

中华医学会心血管病学分会主委、北大一院心脏中心主任霍勇任名誉组长，阜

外医院副院长惠汝太当选组长，学组将以成员单位为骨干，团结更多医院、第三方检测机构、医药企业，建立中国心血管病精准医学联盟和5至10家心血管

精准医学合作示范中心，向全国征募患者，尝试建立中国人“单基因遗传心血管病”和“心血管病药物基因组学研究队列”大数据库，绘制基因变异图谱，

建立心血管病精准医学基础研究和临床转化应用体系，协助政府制定中国人心

血管病分子筛查与诊断规范、指南和行业标准。回

目前，欧美发达国家对精准概念下的心血管病诊断和治疗研究如火如茶，不少

项目已列入临床诊断、治疗指南并进入医保，我国临床资源丰富，病种全，病

例多，样本量大，开展精准医学的基础并不落后于西方国家。□

心脑血管病领域的检测，不能再仅仅是血压血糖血脂‘老三样’。为适应患者

需求，我们必须学会运用基因测序、分子影像、生物信息等各种新技术，精准检测，精准解读，精准干预。□2016.4.11宣武医院与美国加州大学共同成立中美脑血管病精准医学中心，中方

主任由吉训明教授担任，将共同开展脑血管病精准影像学研究、症状性颅内动

脉狭窄发病机制等临床研究。第2章

概述PART

THREE基因测序：一种新型基因检测技术■能够从血液或唾液中分析测定基因全序列，只需一滴血或

一点唾液，预测罹患多种疾病的可能性，个体的行为特征及行为合理性，如癌症或白血病，运动天赋，酒量等。基

因测序相关产品和技术已由实验室研究演变到临床使用，可以说基因测序技术，是

个改变世界的技术。□基因测序技术能锁定个人病变基因，提前预防和治疗。近

年间，基因测序从实验室走入临床，甚至逐渐成为全球医

学界热门的话题。其中一个很重要的原因，是“名人效应”,苹果公司创始人乔布斯和影星安吉丽娜-朱莉都曾采

用基因测序方法希望抵御癌症的侵袭，朱莉还为此预防性

地切除自己的乳房。乔布斯虽然仍因癌症去世，但他生前

接受的全基因测序，已成为很多国家富人追捧的高端体检服务。精准医学□基因测序是确定一条染色体片段上的碱基排列的顺序。

基因检测是精准医疗的重要手段。正常情况下基因通过

编码合成蛋白质，参与人的生长发育过程，是生命的操

纵者和调控者，在某些情况下基因发生了突变，该起作

用的没有工作，不该起作用的反而开始工作了，导致人

体机能的紊乱。如果和外界因素叠加，就会发生疾病。■肿瘤就是体内多种基因(包括癌基因、抑癌基因等)发

生突变的累加，加上外界不良因素的刺激导致的。高血

压、高血脂、糖尿病等疾病都与某些基因的突变有着密切的关系。通过基因检测技术能够预测人类未来可能患

哪种疾病，从而更好地预防。生i

△□1、基因检测可以了解自身遗传背景，检测身体的与疾病相关的易感基因，使人们能预测身体患疾病的风险；□2、基因检测避免盲目补充保健品，给身体造成不必要的伤害；□3、基因检测可以指导健康的生活方式，改善不良的生活环

境和生活习惯；■4、基因检测可以做到疾病的早知道、早预防、早治疗，主

动把握健康。脑血管病的医疗目前以经验医学和循证医学为主导，临床诊治

流程相对模式化，临床实践中充满了不确定性，治疗结果和预后往往

不可预知。精准医学的发展为脑血病的防治提供新的契机，使得脑血

管病精准预警、精准诊断与精准治疗成为可能。脑血管病应用背景概述脑血管病精准医学路线图

背景

概述

应用脑血管病基因蛋白组学研究04

脑血管病分层疾病管理研究脑血管病大数据与大队列平台建设研究03

脑血管病神经连接组研究02

脑血管病多模影像研究01从基因修饰、转录、蛋白表达、蛋白功能代谢等多方面精准地认

识病因、探索病理生理机制、寻找最佳时间的最佳干预治疗方法。溶栓前进行多模态MRI评估筛查可缩短溶栓时间。对于房颤的患

者多模态MR1分析能发现无症状脑梗、微出血、白质病变、颅内动脉瘤、无症状血管狭窄等，可以更好帮助患者评估服用抗凝剂

的风险和获益，实现个体化用药，精准治疗。实现病患各级医院就诊记录信息的共享，进行多维、多元数据的

合成分析，以利实现分层的个性化医疗管理。大数据平台也为流

行病学研究和政府决策提供了科学依据。基因蛋白组学多模影像脑血管病精准医学路线图大数据与大队列平台建设应用背景概述■卒中风险评估：■TIA发生卒中风险评估——ABCD2量表■房颤病人卒中风险评估——CHADS2量表

(Table

1)■出血风险评估——HAS-BLEDsystem(基于年龄、高血压病史、肝肾功能、卒中史、INRs、饮酒史)Table

1|Annualstroke

risk

with

respect

to

CHADS2

score¹¹CHADS2

score*

Stroke

risk

(%)

95%confidenceinterval0

1.9

1.2-3.01

2.8

2.0-3.82

4.0

3.1-5.13

5.9

4.6-7.348.5

6.3-11.15

12.5

8.2-17.56

18.2

10.5-27.0*The

sum

of

individually

scored

features

(congestive

heart

failure,1

point;hypertension,1point;age>75years,1

point;diabetes,1

point;previousstroke

or

transient

ischaemic

attack.2points).脑血管病应用背景概述Table

2|Recommended

daily

warfarin

doses

(mg/day)depending

on

CYP2C9

polymorphisms

and

VKORC1

genotypesVKO

RC1

genotype

CYP2C9*1/*1

CYP2C9*1/*2GG

5-75-7CYP2C9*1/*33-4CYP2C9*2/*23-4CYP2C9*2/*33-4CYP2C9*3/*30.5-2.0AG5-7

3-43-4

3-40.5-2.00.5-2.0AA3-43-40.5-2.00.5-2.00.5-2.00.5-2.0Recommendeddaiywarfarindoses(mg/day)toachieveatherapeuticinternationalnormalied

ratio

(INF)according

to

thewafarin

productinsert

approved

by

theFDA.Informationfromwafarin(Coumadin)productlabel.108Wid-typeCYP2C9*1showsvariationatres1799853forCYP2C9*2(430C>T)andrs1057910

for

CYP2C9*3(1075A>C).Abbrevations:CYP2C9,cytochrome

P4502C9;VKORC1,vitamin

Kepoxide

reductase

complex

subunit

1.脑血管病华法林应用剂量——根据细胞色素cytochrome

P4502C9(CYP2C9)的基因分型及维生素K环

氧化物还原酶复合物1(vitamin

K

epoxide

reductase

complex

subunit1,VKORC1)基因型

确定

(Table

2)应用概述背景基因导向的华法林个体化抗凝治疗□华法林是目前临床上使用最早、最多、最广的口服抗凝药，

已被应用于多种疾病的抗凝治疗，如静脉血栓栓塞性疾病(VTE)

的一二级预防、房颤血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心脏内血栓形成等。估计，服用华法林

的患者每年有15.2%的人发生出血副作用，其中致命性的大

出血占3.5%,不同个体间华法林稳定剂量的差异可达20倍

以上，华法林的治疗窗非常窄，一般要求INR为2~3。□国际华法林药物基因组联合会(IWPC)共搜集5700例使用华

法林治疗的病人(其中亚L人1229例),根据CYP2C9和VKORC1

的检测结果和临床信息确定个体化的华法林剂量，提高抗凝效率并且大大降低了患者的出血风险。宋少壳0

。,传统给约模型治疗过程中严里出血或栓基开□

研

究

表

明

，CYP2C9

、

维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1(VKORC1)

的基因多态性与华法林的抗凝治疗疗效有关，携带CYP2C9*2*3基因型的患者CYP2C9酶活性减弱，

导致华法林血药浓度升高，抗凝作用增强，所以这类患者

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VKOKC1-1639G基囚

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思者，对华法林治疗不敏感，需要服用高剂量。因此，基因

导向的华法林治疗受到厂泛关注。■2005年，美国FDA将VKORC1

、CYP2C9基因检测要求写入

化

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(IWPC)

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型中，以

获取华法林推荐维持剂量，为临床提供个体化抗凝治疗方案。一京

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大寸4事白白基因导向的华法林个体化抗凝治疗=E如

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1KO4/0,6

2去精准医疗体系下的神经内科用药模式□

精准医疗是对疾病的分类、预防、诊断、治疗、预后的革命性转变，随着个体化精准

医疗时代的来临，在影响临床诊疗的同时也对临床合理用药提出了更高的要求。目前，

以基因检测、群体药动学、血药浓度监测为主要技术手段的精准药学指导已在各大医

院常规开展并显现出巨大的发展潜力。神经内科相关疾病的用药常常因基因类型的不

同、药物治疗窗窄及个体差异大等种种原因，导致治疗效果不佳。□

人体是一个高度组织化的复杂系统，基因检测、血液成分数据、群体药动学结果尚不

能完全解释疾病治疗过程中的整体生物学行为，仍有待进一步分析与探讨。能进行监测的药物只占神经内科临床常用药品的10%左右，且空白血浆的处理及保存是否合格、样品与对照品的提取是否平行、哪种监测方法更合理准确等方面还存在问

题。因此，从样本采集、实验操作程序、分析中的质控到分析结果报告的规范化，都

需要建立完整的质量保证体系，同时还需借助大规模多水平组学生物学技术(如蛋白

组学、代谢组学、基因组学、转录组学及表型组学等)及计算机大数据的分析工具，

这样才能更好的对临床治疗方案的选择及调整提供有意义的指导。药物基因组学□1,把治疗疾病转移到预防疾病为主，□2,直接选择最有效的治疗方法从而避免试验性用药，

口

3,减少药物副作用带来的不必要的损害和费用。□

细胞色素代谢酶群基因DNA

变异测试可以帮助患者知道自己的基因变异情况，就象知道血型一样，让医生能更有效地选择药物，减少不必要的副作用。食物代谢也由于基因遗传的不一样，而产生不同的作用。例如咖啡就是通过细胞色素代谢酶CYP1A2代谢的，个体因其遗传变异，酶活性表现低、正常、高。目前有关营养品，

或食物疗法也是很热门的一种预防疾病、保持健康的流行方法。如果从基因学的角度推测，食物、药物以及周围环境对每个个体的作用或影响都会因其遗传的个体差异而有不同的效果。□

综上所述，个体化医疗的思想源于古代，如今被赋予了越来越多的内涵。当疾病的

分类能够越来越科学越来越细致的时候，个体化治疗的精准程度就越令人满意。在后GWAS(全基因组关联分析)时代，药物遗传学和药物基因组学将在通往精准医

学之路上首先发挥作用。而随着各种“组学”数据的大量涌现，用系统生物学思想

整合各种数据，必将使我们在通往精准医学之路上越走越宽。他汀类药物降脂治疗相关基因多态性与高脂血症!□由相关基因编码的有机阴离子转运多肽在他汀药物代谢中，负责将血液中的药物转移至肝脏中，直接发挥药效或代谢

转化为有活性的物质。突变型基因引起编码的转运蛋白活

力减弱，表现为肝脏摄取药物能力降低，引起他汀类药物

血药浓度上升，增加横纹肌溶解症或肌病的发生风险。□

ApoE(载脂蛋白E)

被认为是高脂蛋白血症及动脉粥样硬

化性血管病的易感候选基因。ApoE4

携带者冠心病的风险

要高40%,并且他汀类药物对ApoE4

携带者疗效往往不佳或

无疗效，而对ApoE2

携带者的降脂作用最强。□他汀类药物初次使用时，根据降脂疗效与耐受情况，减少

至最小降脂疗效剂量或增加至最大剂量，必要时替换或停

用。心脑血管事件风险精准管控指标：Lp-PLA2□

脂蛋白磷脂酶A2是粥样斑块稳定性的评价指标。□是一种反映动脉粥样硬化斑块破裂及血栓形成事件的高度

一致性、精准性的独立风险因子。□可作为一种急性动脉粥样硬化血栓复发事件高风险患者的

精准风险评估标志物(2012版欧洲指南)。MTHFR

C677基因检测与卒中早防早治预测疾病风险、个体化治疗、预防前移对比观察美国中国高血压32%18.8%高胆固醇血症31%3%糖尿病24%10%中美“三高”心脑血管疾病危险因素的对比CDC/NCHS,NationalVital

Statistics

System;Reporton

Cardiovascular

Diseases

in

China(2007);CanJCardiol2006;22(1):47-5;N

Engl

JMed2010;362:1090-101;北京大学学报(医学版)2007(39):614-618.血Hcy水平约8-10μmo/L约15μmol/L传统危险因素无法解释卒中高发现状氧化应激反应，导致内皮细

胞和内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间的

平衡，使机体处于血栓前状态引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成Stroke.2004;35:345-347.J

EndovascTher.2008Aug;15(4):399-407.含巯基的氨基酸Homocysteine:

TheNew

66

Cholesterol”1969

Learnho言

to

protect

yourheart

and

branfromthdisee

prcducingculprit血同型半胱氨酸是重要的血管损伤因子同型半胱复酸：21世纪新的胆固醇2008年胡大一教授提出"H型高血压"概念H型高血压=高Hcy+高血压50对照组

胆固醇

吸烟影响因素高血压H型高血压正常Hcy

水平高Hcy

水平高血压与同型半胱氨酸协同增加心脑血管事件风险28倍JAMA,1997,277(22):1775-17813025oo风险MTHFR

677TT

基因是叶酸/同型半胱氨酸代谢的关键因素MTHFR

677C→

T基因突变MTHFR耐热性降低叶酸代谢障碍利用率降低MTHFR活性降低70%HCY

升高25%Hcy甲基化障碍HCY浓度升高预测心脑血管疾病发生风险有心脑血管家族史，精确定位高危人

群■高血压患者，早期预测H型高血压患病

风险■H型高血压患者，明确卒中危险分层MTHFR

基因型检测临床意义—

274bp<—228bp非T

基因型(CC+CT)◆血压与Hcy均不高，定期

健康体检◆血压高，Hcy不高，常规

临床抗高血压治疗◆血压不高，Hcy高，积极

改善生活习惯，定期监测血压

、

血Hcy◆血压、Hcy均高(H型高血

压),以依叶为首选基础药物的规范治疗T

基因型◆血压与Hcy均不高，坚持良好

生活习惯，定期监测血压，每

年体检一次Hcy◆血压高，Hcy不高，首选ACEI

类降压药，定期监测Hcy◆血压不高，Hcy高，强化改善

生活习惯，定期监测血压、血

Hcy◆血压、Hcy

均高(H型高血压

)

,坚持依叶规范治疗，强化

血

压

、Hcy

达标MTHFR

基因型检测临床意义指导个体化更安全有效用药状

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基因检测

州时炸弹”?病相关的“定发现心脑血州管疾病发可

预

测Predictive小U第3章血小板聚集功能检测PARTTHREE精准医疗新时代——血小板功能检测指导下

的个体化抗血小板治疗口血栓性疾病(心梗、脑梗)是我国及全球致死率最高的疾病，并具有高发病率、

高致残率、高复发率和主要危害中老年人群等特点，是目前对人类生命和健康

危害最大的疾病。血小板是血栓形成即血栓性疾病发生的第一关键因素；抗血小

板药物是血栓防治的“基石”。□

然而近10余年国内外大量研究确认应用相同抗血小板药物后患者血小板功能水

平可出现较大个体差异，存在较大的反应多样性。即用药不足或不当无法有效预防和治疗血栓，而用药过量又可导致患者出血甚至致死。2011年以来多个国

内外权威医疗指南、共识都推荐在血栓疾病防治中应用血小板功能检测技术。□

准确有效的血小板功能检测技术不仅作为血栓风险预警的有效指标，而且还可以作为指导抗血小板药物合理应用的重要措施，是实现血栓疾病精准化防治，

提高血栓疾病防治水平的关键。遗憾的是由于原有方法存在操作繁琐、结果不

准、标准化不足等缺点，血小板功能检测技术实际应用进展迟缓。血小板功能检测指导下的个体化抗血小板治疗□血小板功能水平较高患者发生或再发生血栓几率更高；血小板功能过低

患者发生出血风险较高。有效合理控制血小板功能水平是血栓疾病防治

的关键，否则不仅影响防治效果，甚至还可危及患者生命。□

治疗风险最大治疗窗最窄的抗血小板药物急需确立常规的监测手段!目

前心脑血管病防治常用的几类药物，大部分都有相应的指标可对药物的

疗效做出有效评价：如抗高血压药物的血压监测，他汀类药物的血脂、

肝功能、肌酶监测，抗心律失常药物的心律、心率监测等，都可对药物

的疗效以及可能导致的不良反应做出评价，及时调整治疗方案，有效地

防止治疗过度与治疗不足导致的不良后果。■所以抗血小板治疗的反应异质性是我们处方抗血小板药物中不容忽视的

问题，对接受抗血小板药物治疗的患者应该进行抗血小板效应的监控。血小板功能检测指导下的个体化抗血小板治疗抗血小板药物目前尚未确立常规的监测手段。已有临床试

验证实：标准化用药预防仅可减少13-25%的血栓发生，抗

血小板药物是防治血栓性疾病的最重要手段，其有益作用短时即可体现。□如若出现抗血小板药物治疗过度或治疗不足，其出血事件以及血栓事件的发生也极其迅速。在药物的应用史中，不

同个体对药物的反应多样性是不可回避的。相同抗血小板

治疗方案对不同个体所产生的抗血小板效应千差万别，相同的抗血小板治疗方案只能在一部分患者中产生适当的抗

血小板效应，而在相当多的一部分病人中，则可能出现抗

血小板效应不足导致血栓性事件的发生增加或抗血小板效应过度导致出血性事件的发生增加。血小板功能检测指导下的个体化抗血小板治疗□目前抗血小板治疗指南并未推荐对所有接受抗血小板治疗

的患者进行抗血小板效应的监测，其主要原因还是在于缺

乏十分有效的实验室方法能够对抗血小板药物的疗效做出

正确的评价。难道我们真的不需要血小板功能的监测了吗?

所有的患者均接受整齐划一的抗血小板方案真的就是我们

的最佳选择了吗?就因为某些试验的阴性结果，我们就要

放弃个体化抗血小板的探索之路吗?口目前关于血小板功能检测至少有几个得到公认的事实：□①多种血小板功能检测方法已经证实了抗血小板药物反

应多样性的存在；②

多种方法诊断的抗血小板药物低反应(如阿司匹林抵

抗、氯吡格雷抵抗等)与动脉粥样硬化性疾病的血栓性不良反应相关。血小板功能检测指导下的个体化抗血小板治疗血小板治疗高反应

(HPR)由于血栓事件复发是多因素作用的结果，因此指南对于二级预防的控制是多方面

的。抗血小板治疗只是其中一个方面，我们应该强调从整体来看。口

关注抗血小板治疗的反应性，以前更多提到是阿司匹林抵抗，氯吡格雷抵抗，但近

年多以个体对抗血小板治疗反应性降低或抗血小板治疗后高反应取代“抵抗”的概

念。抗血小板治疗后血小板高反应(即血小板功能检测提示血小板活性抑制不足),

可能具有较高的血栓事件风险。抗血小板治疗后血小板低反应LPR(即血小板功能检测提示血小板活性抑制过多),可能引发高出血风险。□

影响因素：1)遗传方面：阿司匹林或氯吡格雷的药代动力学和药效学通路上，细胞色素P450

、

CYP3A4等基因变异与血小板对阿司匹林或氯吡格雷的反应性有关。2)临床因素：ACS、糖尿病、肥胖、肾功能不全等；药物间相互作用，常见的如部

分质子泵抑制剂和钙通道阻滞剂可干扰氯吡格雷在体内的活化。3)细胞因素：细胞因素也可能影响阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板疗效。基因检测指导抗血小板治疗方案的制订□

抗血小板聚集治疗能使缺血性卒中或短暂性缺血发作患者非致死性卒中复发风

险降低25%,美国心脏协会(AHA)/美国卒中协会(ASA)指南推荐氯吡格

雷用于非心源性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)

的二级预防。□

细胞色素P450CYP2C19基因多态性显著影响氯吡格雷的疗效，与野生型CYP2C19*1等位基因相比，*2是最为常见的能引起CYP2C19功能缺失的等位

基因，其携带者称为慢代谢者。2010年3月，美国FDA对氯吡格雷的说明书进

行第3次修改，通过加框警告的方式明确指出：CYP2C19

慢代谢者，氯吡格雷

活性代谢物暴露下降，不能充分抑制血小板，药物疗效降低。对于慢代谢者，

可考虑换药或改变治疗策略。临床药师可通过基因检测手段，确定患者CYP2C19的基因类型，从而为抗血小板治疗方案的制订提供参考。血小板功能检测指导下的个体化抗血小板治疗□血小板功能检测是血栓风险预警及抗血小板用药合理化的关键措施。希望能在血小

板治疗反应性高低之间找到一个平衡点，即在缺血性和出血性事件之间找一个安全有

效的治疗范围，对血小板功能检测进行评估。指导进行个体化的治疗，如调整阿司匹林、氯吡格雷剂量，应用新型抗血小板药物或联合用药。□

对于新型抗血小板药物，急性期相关研究较少，有研究表明，PCI

后HPR患者在双联

治疗基础上加用西洛他唑可显著降低血小板反应性，临床获益还需验证。替格瑞洛(倍林达)直接作用于ADP受体的P2Y12抑制剂，比氯吡格雷起效快作用强，不存在基因差异，应用前景良好。目前尚缺乏脑血管病相关研究。□

关于联合用药，柳叶刀ESPRIT

研究，在患者发生可能是动脉源性病因的TIA

或小卒中

后6个月内，将患者随机分配接受阿司匹林伴或不伴双嘧达莫组。主要终点事件是复合终点，包括所有血管性事件、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死。结果发现，与

单用阿司匹林相比，阿司匹林双嘧达莫双抗降低出血风险42%。另外，

一项有关脑小血管病预防与管理的研究表示，由于出血风险相对低，预防脑小血管病，西洛他唑与三氟柳可能比阿司匹林更安全。对于糖尿病或合并多种其他疾病的患者，使用双抗可能比单药更安全，所以通过不同的联合用药，可能对于改善二级预防、减少副作用有

一个更好的帮助。阿司匹林/氯吡格雷存在“抵抗”(VOR)阿司匹林抵抗更常见于女性和糖尿病患者。双重抗血小板药物抵抗则常见于高体重指数(BMI)患者。荟萃分析结果显示：阿司匹林抵抗/血小板高反应的发生率在0.4-65%荟萃分析结果显示：氯吡格雷抵抗/血小板高反应的发生率在4-30%神经内科介入术氯吡格雷抵抗患者血栓风险显著增加—(n=36)

(n=60)项

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resistanc

is

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with

thromboembolic

complications

in

patients

undergoing

neurovascular

stenting.AINR2013;34(4):716-20.血小板抑制率%严重出血患者

较少出血或未出血者氯吡格雷过于敏感的患者显著增加出血风险神经内科介入术严重出血患者血小板抑制率显著增高(血小板聚集功能

低下)—

项研究，纳入47例神经介入手术患者，旨在评估抗血小板药物

反应过

度

与

出

血

风

险

之

间

的

关

系。

结

果

显

示，与

较

少出

血

或

未

出

血患者相比

，

严重出血并发症患者的氯吡格雷反应更高Goh

C.Clopidogrel

hyper-response

and

bleeding

risk

in

neurointerventional

procedures.AINR

Am

JNeuroradiol

2013;34:721-26.·如血小板更新的加速可能降低血小板药物的治疗反应抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议.中华心血管病杂志2014;42:986-991.抗血小板药物为什么会发生“抵抗”(VOR)

?·

阿司匹林或氯吡格雷的药代动力学和药效学通路

上

，细胞色素P450(cytochromeP450,)CYP2C19

、CYP3A4等基因变异与血小板对阿司匹林或氯吡格雷的反应性有关·ACS、糖尿病、肥胖、肾功能不全等。·

药物间相互作用：常见的如部分质子泵抑制剂和钙通道阻滞剂可干扰氯吡格雷在体内的活化·

细胞因素也可能影响阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板疗效细胞因素

临床因素遗传因素血小板的黏附、活化和聚集在急性冠状动脉综合征

(acute

coronary

syndromes,ACS)及经皮冠状动脉介入治疗

《percutaneous

coronary

intervention,PCI)的病理生理过程中

起重要作用。阿司匹林和P2Y12受体抑制剂(如氯吡格雷)

作为两类最常用的抗血小板药物，是目前ACS

和(或)PCI术后预防血栓事件的基石。研究发现，个体对抗血小板治疗

的反应性差异与血栓、出血等不良事件显著相关。通过血小

板功能检测可了解个体对抗血小板治疗的反应性并据此调

整治疗方案，可能是提高抗栓治疗疗效和安全性的有效手

段。但由于血小板功能检测方法繁多且标准不统一，个体化

调整抗血小板治疗的方案众多，迄今为止国内外对抗血小板治疗反应多样性的临床检测和处理仍无一致意见。鉴于血

栓预防的重要性及其临床实践中存在的诸多问题，美国心脏病学学会及欧洲心脏病学学会陆续发表了相应的专家共

识121.以规范临床诊断和治疗。国内随着

PCI

例数的大幅增长，优化抗血小板治疗、改善患者预后的重要性日益凸显。结合国内实际情况，制定此专家建议，供临床医师参考。一、抗血小板治疗反应多样性实验研究表明，不同个体对阿司匹林和氯吡格雷治疗的反应性差异很大，低反应或无反应者经治疗后测得的相关实验室血小板功能与未经治疗者相近，故最早将其称为阿司匹

林或氧吡格雷“抵抗”。由于血小板功能受全身多方面因素影响而非仅限于特定药物对血小板的直接作用，“抵抗”一

词事实上是指药物不能作用于特定的靶点，所以用“抵抗”+

a.ttm

Tm

k△+h.

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么二

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指

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与

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识

·抗

血

小

板

药

物

治

疗

反

应

多

样

性

临

床

检

测和处理的中国专家建议中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会者数ADP(20

μmol/L)诱导的最大血小板深集率(%)135例患者接受阿司匹林(100mg/d)和氯吡格雷(75mg/d)

双

联抗血小板治疗，光学比浊法测定20

μmol/LADP诱导的血小

板聚集率；治疗反应呈钟形曲线，为正态分布(ADP:二硬酸腺

昔

)图1

血小板反应多样性示意图(ADP

诱导的血小板聚集率检

测)0)二、抗血小板治疗反应多样性的发生机制和影响因素物的反应性有很大不同，呈连续、正态(或接近正态)分布

(图1)3.

由此提出抗血小板药物治疗反应多样性的概念。国内外权威指南一致推荐患者进行血小板功能检测AmenicanHeart

i

AHIntervention管1

C南FI

A推/S荐CAIbA理APCI201ronSCCAufosrF/aneoACCdr1ue0GP22014中华医学会心血管病分会《抗血小板药物治疗反应多样性临

床检测和处理的中国专家建议》血小板功能检测是提高抗栓治疗效果和安全性的有效手段

1id4eli

/

C

ocardialrevaseularization2014

ESC/EACTS心肌血运重建指南IIb级

推

荐myTSonEAnesESCu02014

ESC/EACTS

Guidelines

on

myocardial

revascularization.2011

ACCF/AHA/SCAI

Guideline

for

Percutaneous

CoronaryIntervention.抗血小板药物治疗反应多样性临床检测和处理的中国专家建议.中华心血管病杂志2014;42:986-991.Associatio血小板功能检测指导下的个体化抗血小板治疗■如何监测血小板功能，进行有效危险分层和预后评估，进

而实行抗血小板药物的个体化治疗和改善预后已成为临床

亟待解决的问题，如何在血小板功能检测的指导下推进个体化抗血小板治疗也逐渐成为临床关注的热点问题。□血小板聚集功能分析仪作为一种全新的血小板功能检测仪

器，其检测结准确、操作简便，通过使用不同的血小板诱聚剂，监测多种药物的血小板反应性，帮助临床医生识别抗血小板药物是否“有效”或“过敏”,可以显著提高血

栓性疾病的治疗和预防水平。测试时

间※

本

试

验资

料引

用自

任

军

伟、白

洁、丛

玉隆

等

《血小

板聚

集

功能

检

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究

》

。※同一组志愿者在服

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板

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L

血

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实

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映

血

小

板

功

能

状

况

。血小板功能分析仪最能准确反映患者的血小板功能状况研究结果表明：服

药

前3P

L系

列光学

法VerifynowTEG500停

药

后8

9

10药

期

间4聚集率65级预防与血小板ChiCTR中国临床试验注册中心ChineseCinicalTrialRegistry世界卫生组织国际临床试验注册中台一级注用机构功

能

相

关

性临

床网站首页I

ChiCTR简介检索入口重要文件|注珊指南常见问题

简

体

中

文English研究》检索试验按国家、省(市)统计按庆病化码统计按试验实托单位统计按试验主办单位统计十按经需或物语来原统计征要研究对象情兄经计画招注册状态统计按干预措施统计按伦理委员会

按研究类型统经计

计缺血性脑卒中/TIA二级预防与血小板功能相关性临床研究Registrat主册号：

umber:ChiCTR-OCH-14005238参与：全国20多注册号获得时间：Date

ofreleasing

the

2014/09/18registrationnun0

er:家分中心注册号状态：预注册RegistrationStatus:Prospectiveregistration注册题目：映血性脑卒中/TIA二级预防与血小板功能相关性临床研究Publictide:ClinicalresearchofiIschemicstroke/TIA

secondaryprevention

associatewithplatelet

function研究课题的正式料学名称：缺血性脑卒中/TIA二圾预防与血小板功能相关性临床研究目的：研究血小5cientifictitle:ClinicalresearchofIschemicStroke/TIAsecondaryprevention

associatewith

platelet

function板功能与临床结局的相关性我们参与的重大临床研究项目(一)脑防委：《缺血性脑卒中/TIA

二PRIN

E急性非致残性脑血管事件高危人群血小板反应性研究血小板功能检测手册主要研究者：王拥军王伊龙首都医科大学附属北京天坛医院PRINCE:

急性非致残性脑血管事

件高危人群血小板反应性研究PI:

王

拥

军

北京天坛医院

参与：全国26家分中心目的：使用血小板功能检测评估

抗血小板药物有效性我们参与的重大临床研究项目

(

二

)该试验历经748天，纳入患者1311例。在该研究中血小板功能低的患者发生血栓的风险仅为0.3%,而血小板功能高的患者发生血栓的风险为8%,两者相差26.7倍该试验表明根据血小板功能检测可实现对患者

血栓风险有效的预警，也表明了PL血小板分析

仪的国际先进水平。南京医科大学附属南京市第一医院，完成首个血小板功能检测，对患者长期血栓风险成功预警研究Gnap(a-372301020803(46000medianGuap(-8)(D0522002200nfollow-up:748da2016-3877050003Clinical

outcomes0017510992356Groap

a-77)(10Group-100)0TheValue河上医科大学HebeiLdicalUhinsily硕士学位论文在职科学学位伴用复此格雷后血小板功能“反出和缺血性脑卒中相关性研究研

究

生：于颗慧

-1导

师：朱建国教控专

业

：神整病学二级学院：街水市哈最进国际医院+二○一四年九月—二○一六年三月授予中位代科

10029

学号或中请号_

14030血小板功能分析仪的

临床应用预警价值药效评判预警价值一、检测血小板功能，可用于对出血及血栓的风险评估正常生理情况下，体内凝血系统、抗凝系统入纤溶系统保持平衡。

若此平衡打破，便会造成出血倾向或者血栓血小板形成聚集堆内源性、外源性凝血

途径激活形成凝血蛋白网凝血系统

抗凝系统

纤溶系统抗凝血酶、肝素、

蛋白C将纤维蛋白分解液

化纤口

维二蛋聚凝血四项缺乏检测因此，联合凝血四项可大大降低出血或者血栓风险测定血小板功能可用于血栓病的早期预警急症、一般门诊、体检：对怀疑心梗、脑梗，冠心病、高血压、糖尿病、高血脂、过往有血栓出血病史、中老年患者实施血小板功能检测，有助于发现

血栓/出血疾病或风险。提示用药预防。对于病死率与致残率很高的血栓性疾病来说，重视并开展一级预防的意义

远远大于二级预防。诱聚剂名称参考范围说明ADP(二磷酸腺苷)35-75%1)本试验结果全部为中国志愿者样本检测结果；2)各实验室应建立自己的参考范围。3)部分抗血小板药物可对多个血小板受体产生抑制作用

；4)中成药也有不少具有抗血小板功能的成份，应

在临床及研究中留意总结。AA(花生四烯酸)40-80%COL(胶原)30-70%EPI(肾上腺素)30-70%TRAP(凝血酶)30-70%注

(1)该参考范围仅用于对一般正常健康人群评价，不可直接应用于血栓患者或凝血功能障碍患者。对于血栓患者检测结

果处于参考范围内高聚区域时也有再发生血栓的风险。(2)一般最大聚集率过高发生血栓风险越高。多个项目最大聚集率过低出血风险较高，但单一项目最大聚集率低一般没有

出血风险，而单一项目最大聚集率过高也存在发生血栓风险。血小板分析仪最大聚集率参考范围脑出血风险评价意义·术前了解患者的止血功能有无缺陷，以事先有所准备，防止术中

大出血而措手不及。人体的止血功能十分重要。当人意外受伤流

血时，止血功能迅速发挥作用，使血液凝固堵住伤口而止血，避

免血液大量丢失。当患者需要手术时，医师必须事先了解患者的止血功能，如止血功能不健全，患者术中可能会大出血以至发生手术意外甚至死亡。配脑出血风险评价方法术前检测血小板功能，若AA

和ADP

最大聚集率都大

于30%,

说明受检者体内血小板活性较高，术中出

血风险较低。若AA

和ADP

最大聚集率都小于30%,

说明受检者体

内血小板活性较低，术中

能因血小板导致出血，

同时建议结合凝血五项，综合评判。

临床上对抗血小板药物使用的监控

一

种情况，病人服药后出血的风险：我们可以使用PL血小板仪对服药

病人进行实时监测，当血小板聚集率低于一定量时及时调整用药量；

足的问题，

可对服用抗血小板药物的病人进行实时监

测，当血小板聚另

一种情况，针对临床上抗血小板药物因个体差异较大而导致药量不药效评判

测定血小板功能可用于血栓性疾病的药效评估

集率高于某个值时及时调整用药量抗血小板药物药效评估的方法对于应用抗血小板药物治疗及预防的患者，定期进行药效评价

并根据检测结果进行必要的用药调整是必要的。抗血小板药物是否有效的评价方法可以选用如下两种方法。药效检测应在用药后24小时以上进行。根据检测结果直接评价确定1)MAR≥60%

无效比较用药前后检测结果的差值进行评价确定。1)服药后：MAR下降≥30%

显著有效2)服药后：MAR下降15%-30%范围半效3)服药后：

MAR下降≤15%以下无效2)MAR=60%-45%半效3)MAR≤45%显著有效血小板功能检测可以帮助指导临床用药临床抗血小板药物应用的监控检测措施，能准确检出对抗血小板药物无效的患

者，帮助临床医师及时调整用药，改变治疗措施。·

对抗血小板药物抵抗(高反应者):·增加原使用的抗血小板药物药物剂量·更换其他抗血小板药物●联用其他抗血小板药物·

对抗血小板药物过于敏感(低反应者):·

降低原使用的抗血小板药物剂量·停用一段时间

具体用药方法根据临床实际情况进行判断。特别注意一些联用药物、中成药的影响。

(PRINCE研究罗列了100种需要记录的药物)

ChrzU17

基四型饭则，开根据性测结米词整玑皿小极治行

方案。五、血小板功能和(或)基因型检测指导的个体化抗血

小板治疗根据血小板功能和(或)基因型检测结果指导个体化的

抗血小板治疗，以期减少血栓和出血风险，理论上是一种理

想的治疗策略。但迄今为止，并无充分临床证据证实这种策

略的有效性。目前常用的个体化治疗策略包括以下几种。1.

调整阿司匹林剂量：CURRENT-OASIs,HOR1ZONS-

AMI,PLATO

等研究的数据分析表明，应用P2Y

12抑制剂的

情况下，增加阿司匹林剂量并不能改善临床事件，反而增加

出血风险，建议：在与P2Y12

抑制剂合用时，即使血小板功能检测

结果提示阿司匹林治疗反应不佳，也不推荐增加阿司匹林剂

量(超过100

mg/d)。2.调整氯吡格雷维持量：虽然早期的小样本临床研究

表明，针对

HPR思者增加氯吡格雷的维持量可有效改善

HPR

和(或)减少临床缺血事件，但近年来白

GRAVITAs、

A.RCTIC

等随机

临床研究

的

结果

表

明，HPB患者接

受高

剂

量(150

mg/d)氯吡格雷治疗并不能减少临床缺血事件发生

率(13-14)。ELEVATE-TIMI56

研究表明，稳定性冠心病患者，

如为CYP2C19LOF

等位基因杂合子，给子3倍维持剂量氧

吡格雷(225mg/d)可获得与无CYP2C19

LOF

等位基因患者

接受75mg/d

相同的血小板抑制效果，而CYP2C19

LOF等位

基因纯合子患者，即使将氯吡格雷维持量提高至300mg/d

仍

无法获得有效的血小板抑制效果151。EI.EVATE-TIMI56

后

续分析还发现，CYP2C19LOF等位基因携带者中(含杂合子

和纯合子),非糖尿病患者给予150mg/d

氯吡格雷治疗可起

效：但对糖尿病患者.氯吡格雷维持量需增加至300mg/d

方

能起效。建议：(1)对于常规剂量氯

格雷治疗无反应或低反应

者(即HPR),

尤其是合并糖尿病的患者，不推荐首选增加氯时应允分权衡皿程和出皿风险。临床和病变特点以及m小

板功能、基因多态性检测结果提示缺血风险较高者，建议首

选新型

P2Y12抑制剂：而出血风险较高者(如高龄、卒中史

既往出血史、严重贫血或血小板数量和功能降低),建议首选氧吡格雷。(2)对于稳定性心绞痛接受非复杂PCI的患者，

因血栓风险较低，推荐首选氧吡格雷。4.双联治疗基础上加用西洛他唑：西洛他唑作为PCI

术后抗血小板药物之一.在东亚国家的应用远多于欧美。许

多研究表明，HPR

患者在阿司匹林、氯吡格雷基础上加用西

洛他唑后，可显著降低血小板反应性，但其临床获益还需进

一步验证7。六、研究方向迄今为止，几乎所有的研究均表明，根据抗血小板治疗

反应调整治疗方案可显著改善

HPR

状态，但这种实验室的

获益能否转化为明确的临床益处尚存争议。其原因可能与

多数研究设计本身的缺陷有关：(1)采用HPR

作为入选标准，并未考虑基因检测及其他临床血栓高危因素，导致实际

缺血事件发生率远低于预期，样本量相应不足而得出阴性结

果。(2)治疗方案调整可能不尽合理，如双倍剂量的氯吡格

雷对于CYP2C19*2

纯合子或杂合子的患者(尤其合并糖

尿病者》作用并不明显，以及干预治疗的时问不够长等。今

后的研究应着重注意以下方向：(1)基于大数据分析，探索

适合中国人群的抗血小板药物、方案及治疗窗，构建更综合

全面的缺血风险评价量表，为临床抗血小板治疗决策提供依

据：(2)开展高质量的多中心、大样本随机临床研究，改变以

往单一采用HPR

作为风险评价标准的做法，通过综合缺血

风险评价人选更高危的患者，以探索优化抗血小板策略的有

效性和安全性；(3)针对临床抗栓治疗决策困难的特殊人群

(如高龄、糖尿病、肾功能不全等).开展更细致深入的药效

学、药代动力学和临床预后研究。七、小结1.

已接受双联抗血小板治疗的患者，不推荐阿司匹林指南推荐的几种个体化治疗策略分析仪报告解读v.

1人▲【代号项目检

验

结

果单

位参

考

值PLT-0血小

板

项

目

初

始

值18110*9/L100-300MPV-0MAR平

均

血

小

板

体

积

初

始

值血小

板

最

大

聚

集

率8.5263.2fL%7-1140-80MATAAR血小

板

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大

聚

集

时间血小

板

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均

聚

集

率31959.9s%0-6000-100RBC-0红细

胞

初

始

值3.1910*12/L3.5—5.5MCV-0平

均红

细

胞

体

积86fL80-100INH最大

抑制

率36.8%20-60PLT血小

板

各

次

检

查

结

果181.183.79.76.7610*9/L100-300MPV血

小

板

平

均

体

积

各

次

检

查

结

果.31fL7-11RBC红

细

胞各

次

检

查

结

果.1910*12/L3.3-5.5检测报告单(AA)沧州市中心医院检验报告单姓名：陈国涛

病人类型：门诊床

号

：

标本号：500性别：里

住

1

费

别

：

标本类型：血液年龄：

斗

诊断：备注：AA代号项

日检

验

结

果单

位参

考

值PLT-O血小

板

项目

初始

值18110*9/L100-300MPV-O平

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小

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初

始

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大聚

集

率70.3%40-80MAT血小

板

最

大

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集

时间319s0-600AAR血

小

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均聚

集

率61%0-100RBC-0红细

胞

初

始

值3.1910*12/L3.5—5.5MCV-0平

均红

细

胞

体

积86fL80-100INH最大抑制率29.7%20-60PLT血小

板

各

次

检

查

结

果181.183.88.54.5410*9/L100-300MPV血

小

板

平

均

体

积

各

次

检

查

结

果.65fL7-11RBC红

细

胞各

次

检

查

结

果.8210*12/L3.3-5.5检测报告单(ADP)检验报告单姓名：病人类型：门

诊床

号

：标

本

号

：501性别：男住

院

号

：费

别

：标本类型：血液年龄：38岁科室：神经内科诊断：备

注

：ADP功能检测，评价服药性及指导用药----入测

一

次

)血小板药物的患者，需进行药效评估，每2个月期服用抗血小板药物者，

议3个月查一次。推荐检测血小板1、结合凝血四项评判2、未服用药物患者的3、入院期间，进行血院期间；

(出院前建议4、出院后，长期应用

查一次。5、未出现临床疾病但能的最佳时期L人7

血风险一

入院时检测；检测方案注意事项

·血小板功能活化的表面受体有许多种，包括花生四烯酸受体、

ADP受体、胶

原受体、凝血酶受体、肾上腺素受体和VWF等，任何一种受体被激活后都可

以导致血小板启动血栓形成过程。加之血小板生命周期仅约10天以及长期用

药可能引起的耐药因素等。·

因此对血小板功能检测应是多种受体通道同时和定期动态跟踪检测，才能比

较全面和及时地反映体内血小板的真实功能水平。否则，检测信息将是不完

全和滞后的，其指导意义显然也将是十分有限甚至误导。·单纯一种诱聚剂检测结果不能全面反映或代表血小板全面功能水平和体内真

实的功能状况；单项诱聚剂一般只适合应用于单品种抗血小板药物效应评价，

而不能简单作为血小板全面反映，尤其对于长期使用抗血小板药物及已发生

血栓病患者。·对于高风险人群应重复检测。

·孤立的单次血小板功能检测对临床帮助是有限的!一个有效的血小板功能检

测必须是一个合理的连续和全面的多参数检测方案，尤其对于长期使用抗血小板药物患者特别需要多参数检测。

第4章颈动脉斑块精准识别PAKI

IHKE精准医学与斑块识别■

易损斑块破裂是导致急性心脑血管事件的主要机制，约70%的致命

性急性心肌梗死和/或冠心病猝死、脑卒中是由斑块破裂引起的，心脑血管病中由易损斑块导致的急性事件致残率和致死率最高，危害最大。□深入研究易损斑块破裂机制和早期检测易损斑块的方法可以指导

临床进行有效的防治，降低急性心脑血管疾病的发生率和死亡率。□动脉粥样硬化斑块的成分及形态学特征是决定其稳定性的关键。

高分辨MRI可以直接观察血管管壁情况，对斑块的大小、体积及

斑块组成可以提供较为准确的信息，已被越来越广泛地应用于动

脉粥样硬化斑块的检测和预后评估中。并且MRI具有软组织分辨

率高，无创、无辐射、可重复检查等优点，对易损斑块的筛查及

易损性评估的应用价值已成为目前的研究热点。颈动脉轻度狭窄(<50%)的患者仍会发生缺血性卒中斑块内出血、纤维帽破裂、大的脂质核薄纤维帽以及炎症反应是反映易损斑块的

征(Falk,1颈动脉管腔狭窄<50%1的症状性脑血管病患者中，超过20%的动脉血管存在易损斑块(斑块内和/或纤维帽破裂)发生发展过程中，动脉血管存在正性重构效应，表现为向管腔外突出生长的趋势，病变早期并不引起管腔严重狭窄破裂、大脂质核薄纤维帽、炎症，而这些信息无法通过单纯测量管腔狭窄程度来获得，因此有必要应用最新影像学手段对动

斑块进行直接成像。(Sam,2008:Zhao,2011)(Glagov,1987)(Kobayashi,2008)AS