1例妊娠期服用阿立哌唑片致双胞胎早产儿撤药反应分析

【摘要】目的：探讨妊娠期使用非典型抗精神病药阿立哌唑对子代的安全性及相关文献分析。方法：分析1例临床药师参与的妊娠期服用阿立哌唑片引起双胞胎早产儿以喂养不耐受为主要表现的撤药反应的诊疗经过，结合文献探讨其发生机制及应对措施。结果：妊娠期服用阿立哌唑可导致新生儿的撤药反应，其作用机制可能是对胆碱能受体的阻断作用，主要是对M1受体的阻断；但妊娠期服用阿立哌唑对子代是比较安全的。结论：入院治疗的新生儿应仔细询问患儿母亲用药史，尤其是围产期用药史，以便及时发现撤药反应等不良反应，指导新生儿的治疗方案。【关键词】非典型抗精神病药；阿立哌唑；妊娠期；新生儿；喂养不耐受；撤药反应【Abstract】Objective：Toinvestigatethesafetyofatypicalantipsychoticaripiprazoleinpregnancyandtoanalyzerelatedliterature.Methods：Thediagnosisandtreatmentofacaseofprematuretwininfantswithfeedingintolerancecausedbyaripiprazoletabletsduringpregnancywereanalyzed，andthemechanismandcountermeasureswerediscussedincombinationwiththeliterature.Results：Aripiprazoleduringpregnancycanleadtowithdrawalreactioninneonates，themechanismofwhichmaybetheblockingeffectoncholinergicreceptor，mainlyM1receptor.However，aripiprazoleduringpregnancyisrelativelysafefortheoffspring.Conclusion：Themothersmedicationhistory，especiallyperinatalmedicationhistory，shouldbecarefullyaskedforneonatesadmittedtohospitalinordertotimelydetectadversereactionssuchasdrugwithdrawalreactionandguidethetreatmentplanofneonates.【KeyWords】Atypicalantipsychotics；Aripiprazole；Pregnancy；Neonates；Feedingintolerance；Withdrawalreactions抗精神病药物是一类作用于中枢神经系统而减轻精神病性症状的药物。新型抗精神病药物包括氯氮平、阿立哌唑、齐拉西酮等，其通过阻断中枢5-HT与多巴胺D2受体，5-HT2A受体拮抗作用比D2受体拮抗作用更强，在特定脑区引起多巴胺释放，改善认知症状及阴性症状等多维症状，且锥体外系副作用较小[1]。阿立哌唑略有不同：可以根据内源性DA受体的活性来调节脑内DA神经传递，对5-HT1A受体部分激动作用及对5-HT2A受体拮抗作用，被称为多巴胺（DA）系统稳定剂。由于抗精神病药物脂溶性较好，易通过血脑屏障，其主要ADR为锥体外系不良反应[2]，但阿立哌唑产生锥体外系不良反应的风险相对较小。在妊娠晚期暴露抗精神病药包括阿立哌唑的新生儿可能在分娩后出现椎体外系或戒断症状[3]。本文报道1例妊娠期服用阿立哌唑致双胞胎新生儿以喂养不耐受为主要表现的撤药反应的病例，并结合文献分析，为认识妊娠期服用阿立哌唑致新生儿撤药反应的作用机制及了解妊娠期口服阿立哌唑对子代的安全性提供参考。1病例资料1.1患儿1女，患儿系G1P1，32+2周剖宫产娩出，双胎长女，患儿生后不哭，肌张力低下，Apgar评分6-8-9分，出生体重1640g。2023年4月22日，入院查体：神志清，反应差，呼吸不规则，稍费力，哭声低弱，双肺呼吸音粗。心音有力，心律规整，腹软，肠鸣音减弱，四肢肌张力可。辅助检查：（入院第1d）血气分析+电解质：PH7.22、PCO259mmHg、PO287mmHg、Na+140mmol/L、K+4.7mmol/L、Ca2+1.37mmol/L、Lac1.3mmol/L、BE-3.6mmol/L、AG17mmol/L、HCO3-24.1mmol/L，提示呼吸性酸中毒。（入院第2d）血常规+CRP（末梢血）：白细胞数目15.71×109/L，中性粒细胞数目11.96×109/L，淋巴细胞数目2.59×109/L，血红蛋白187g/L，血小板数目203×109/L；C反应蛋白<1mg/L。大生化：丙氨酸氨基转移酶2.5U/L，天门冬氨酸氨基转移酶42.5U/L，碱性磷酸酶217.5U/L，总蛋白39.4g/L，白蛋白30.3g/L，球蛋白9.1g/L，葡萄糖（氧化酶法）8.62mmol/L，肌酸激酶MB型同工酶87.2U/L，肌酐（氧化酶法）56.2umol/L。心脏彩超示动脉导管未闭，头颅彩超、胸片未见明显异常。4月22日—5月1日，患儿基本无自主排便，每日灌肠后排便。入院诊断：新生儿窒息、低出生体重儿、早产婴儿、新生儿呼吸窘迫综合症？特发于围生期的感染？双胎儿。1.2患儿2女，双胎次女，Apgar评分8-9-9分，出生体重1600g。入院查体：神志清，反应差，前囟平软，呼吸不规则，气促，双肺呼吸音粗。心音有力，心律规整，腹软，肠鸣音可，四肢肌张力可。辅助检查：（入院第1d）血气分析+电解质：PH7.20、PCO265mmHg、PO264mmHg、Na+140mmol/L、K+4.4mmol/L、Ca2+1.40mmol/L。血常规+CRP（末梢血）：白细胞数目19.17×109/L，中性粒细胞数目14.32×109/L，淋巴细胞数目3.66×109/L，红细胞数目4.22×1012/L，血红蛋白162g/L，血小板数目248×109/L；C反应蛋白<1mg/L；大生化：丙氨酸氨基转移酶2.7U/L，天门冬氨酸氨基转移酶26.8U/L，碱性磷酸酶207.9U/L，总蛋白38.0g/L，白蛋白29.6g/L，球蛋白8.4g/L，葡萄糖（氧化酶法）8.62mmol/L，肌酸激酶MB型同工酶41.5U/L，肌酐（氧化酶法）56.4umol/L。（入院第2d）心脏彩超示动脉导管未闭，头颅彩超、胸片未见明显异常。4月22日—5月1日，患儿基本无自主排便，每日灌肠后排便。入院诊断：低出生体重儿、早产婴儿、新生儿呼吸窘迫综合症？特发于围生期的感染。1.3诊疗经过入院后给予2个早产儿无创呼吸支持、留置胃管胃肠减压、肠外营养配合喂养早产奶营养支持、抗感染、益生菌调节肠道菌群等对症支持治疗，生后第7d，患儿仍喂养不耐受且无自主排便，临床药师参与会诊，分析患儿及母亲病例后，考虑喂养不耐受为阿立哌唑的撤药反应或肠梗阻等不良反应，无需特殊治疗，继续按早产儿喂养计划逐渐加奶及灌肠排便。生后第19d，2个早产儿加奶至足量。2国内外文献分析根据目前国外包括美国、欧洲、世界精神卫生协会（WPA）治疗规则系统的建议，抗精神病药物治疗原则一般推荐第二代（非典型）抗精神病药物作为一线药物[1]。抗精神病药物虽然不会成瘾，但如果长期应用后骤停或撤药过快也可发生撤药反应，症状包括喂养不耐受、震颤、烦躁等，这些症状在分娩后几个小时到1个月间发生。由于新生儿精神药物撤药反应临床表现无特异性，容易误诊，所以应详细询问母亲病史，特别是孕期用药史。2011年，FDA基于不良事件报告系统（AERS）数据发布了抗精神病药相关新生儿锥体外系反应及撤药综合征的警告[4]。3讨论3.1新生儿撤药反应与阿立哌唑的相关性通过以上文献分析，妊娠期应用阿立哌唑，很可能会出现新生儿撤药反应，但通过检索文献，发现国内报道的病例很少见。本文双胞胎母亲孕期持续规律口服阿立哌唑片10mg/次qd，因阿立哌唑会在母乳中排泄，服药期间哺乳有引起婴儿嗜睡的风险，另外阿立哌唑与泌乳减少有关，本病例双胞胎出生后未予母乳喂养，给予早产奶喂养，双胞胎相当于骤停药物。新生儿抗精神病药物撤药反应的临床表现无特异性，以中枢神经系统兴奋症状、胃肠道功能失常症状、呼吸系统症状及自主神经方面表现为主[5]。本文报道病例双胞胎患儿无明显震颤、异常哭闹、嗜睡、肌张力异常等不适，在无创呼吸机支持下，无呼吸窘迫、顺利撤机，患儿们仅表现为喂养不耐受、无自主排便，生后喂养不耐受1周；生后2周虽奶量加至全量，但经口完成奶量为2～3mL/次；给予持续非营养性吸吮锻炼，生后1个月，患儿基本可完全经口喂养。根据报道，≤34周早产儿完全经口喂养平均过渡时间约10d，本病例患儿约为23d，明显长于平均时间。本病例患儿的喂养不耐受时间明显较正常同孕周的早产儿持续时间长，考虑导致喂养不耐受的原因为阿立哌唑的撤药反应。3.2阿立哌唑致新生儿撤药反应的机制据报道，部分精神病患者因长时间口服非典型抗精神病药物可发生药源性动力性肠梗阻，分析发生该病变的原因与抗精神病药存在抗胆碱能作用，主要以抗M受体为主，通过减少胃肠道分泌、药物所致的交感神经麻痹或副交感神经兴奋相关，这些异常升高的兴奋性容易引起肠壁肌肉发生强烈的痉挛与收缩，从而对正常的肠蠕动造成影响，诱发动力性肠梗阻。该病例母亲妊娠期长期口服阿立哌唑，阿立哌唑的血浆蛋白结合率>99%，很容易通过胎盘屏障，可以通过胎盘而对胎儿发生药物不良反应，常见的出现围产期综合征。本病例患儿在胎儿期长期暴露于阿立哌唑，且阿立哌唑的平均消除半衰期（T1/2）为75h，即使突然停药，其从体内消除的时间也较长，一般需要至少2周，才能从体内完全清除，这使患儿撤药反应虽然比较轻但迁延时间较长。3.3撤药反应的治疗3.3.1指导孕期用药相关研究表明，2种抗精神病药联合使用较易引发锥体外系ADR，而使用单种抗精神病药不会引起过多的ADR，因此临床用药应尽可能地单一用药[6]；如在孕期不能停用抗精神病药物，那么应使用最小有效剂量，可实行周末停药；在妊娠后期宜减少药物剂量，以免新生儿出现撤药反应。3.3.2新生儿的治疗本病例妊娠期阿立哌唑的暴露并未造成新生儿严重的药物不良反应，仅造成新生儿轻微的以喂养不耐受为主要表现的撤药反应，且随新生儿体内阿立哌唑的消除，撤药反应在2～4周自行缓解，此过程只需缓慢适量加奶，无需特殊治疗。3.4阿立哌唑对子代的安全性据翟倩等报道，综合阿立哌唑妊娠期安全性研究数据，致畸率约为4.4%，在常见畸形的背景频率范围之内，胎儿期暴露于非典型抗精神病药与未暴露的新生儿相比，致畸率并无显著差异；子宫内胎儿接触阿立哌唑、奥氮平和喹硫平与严重先天性和神经发育畸形的风险增加无关。妊娠期用阿立哌唑的孕妇所生婴儿都保持健康，发育指标正常，没有先天畸形或不利影响。本文患儿母亲孕期及产后均在规律服用阿立哌唑片，给予患儿早产奶代替母乳喂养。发本病例产妇孕期规律服用阿立哌唑片，仍有2次精神分裂症发作，