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文档简介

CBPIAChinaBiochemicalPharmaceuticalIndustryAssociationStandardT/CBPIA0007—2024人工牛黄动物源性原料生产质量管理指南中国生化制药工业协会发布IssuedbyChinaBiochemicalPharmaceuticalIndustryAssociationI Ⅲ 1 1 2 3 5 10 12 15 21 23 48 53 58 62 Ⅲ):燕京、孔祥翔、况永亮、李国军、李栋芸、李凯、12品,例如猪(或牛、羊)胆汁、胆膏以及脑干燥物等;也包括但不限3和/或保证工艺中间体符合预定的可接受标准或规范而进行的检查和4.1由于人工牛黄动物源性原料供应链的复杂性及其动物来源的高风险性,人工牛黄的动物源性原料生产企44.3企业应当自觉接受MAH或下游人工牛黄生产企业的质量审核。MAH或下游人工牛黄生产企业应当根据药品法律法规的规定,4.4并非所有人工牛黄动物源性原料生产步骤或生产场人工牛黄生产企业以及人工牛黄动物源性原GMP措施,确保人工牛黄动物源性原料有4.6人工牛黄动物源性原料生产企业应综合考量起始物料来源、55.2企业应制定人工牛黄动物源性原料工艺规程和标准操作规程,确定其生产工艺链关键质量属性(CQA)和关键工艺参数(CPP),6险管理(QRM)应当通过质量管理体系、药品GMP规范和本指南要要的风险控制措施对原料生产过程涉及的关键生产步骤或生产场地7企业应当每年进行一次人工牛黄动物源性原料质量回顾分析并(7)所有显著偏差、非一致性,以及执行的预防纠正措施回顾(1)企业应当在质量管理体系下,参照国家药品法律法规、规范、标准和GMP要求等建立变更管理系统,对可能影响猪(或牛、8(2)企业应当制定变更管理规程并有完整记录。对所有影响产对可能影响人工牛黄或制剂质量的生产过程变更等应当及时通知现(3)鼓励企业建立变更控制系统,包括变更管理计划、风险评(1)企业应当在质量管理体系下,建立偏差控制系统。对产品生产操作中发生的与规程及其他质量相关要求不相符的事件进行记(2)企业应当制定偏差管理规程并有完整记录。对所有影响产(3)企业可以对偏差或不相符的事件处理结果在适当的时间间9(1)制定每个原料制品的生产工艺规程,各关键工艺参数必须(3)制定起始物料、工艺中间体及原料制品的质量标准及相应料的特性以及对供应商的审核情况制定合理的物料及产品的质量标质量控制、质量保证等活动可追溯。记录应当及5.8.3每批产品应当有批记录,包括批生产记录、批检验记录、5.8.4批记录应当由质量管理部门或质量管理人员负责管理,至7.3.1生产区应当有足够的空间,确保有序地、符合要求地存放7.3.2起始物料处理车间应为专用区域,地面应采用不渗水、防7.3.3车间内应设有能够满足工器具和设备清洗或消毒的区域,产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当采取防止粉尘扩散、7.3.4生产区应当有大小适宜的排水设施,并安装防止倒灌的装7.3.5人工牛黄动物源性原料的生产环境及厂房设施与设备不应7.3.6宜采用密闭系统或设备进行人工牛黄动物源性原料的生产7.4.1仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件,配备有冷仓储区内不同质量状态物料或产品应当隔离存放,并如果采用其他方法替代物理隔离,则该方法应7.4.3接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界7.6.2设备应当在规定的参数范围内使用7.6.3生产设备应当有明显的状态标识,标明设备编号、内容物7.6.4应当建立操作规程对生产和检验用衡器、量具、仪表、记8.2.1动物应符合检疫要求并具有相关证明。牛、羊源脏器应来8.2.2应当建立起始物料采集管理规程。内容至少包括采集方法8.2.4起始物料为胆汁、胆膏及脑干燥物的,应确认上述物料来干燥物的验收管理规程及验收标准进行验收,验收内8.4.2原材料、中间品贮存和运输期间的包装材料或容器不应对9.1由于人工牛黄动物源性原料生产的起始物料来源于不同供9.2.1起始物料的动物来源应明确动物种属,相对固定。根据起9.2.2对比不同生产工艺生产的、不同来源的工艺中间体质量。9.2.3对于不同供应商来源的工艺中间体质量差别,企业应当对9.2.4通过不同生产工艺得到的中间体质量是否可以接受,企业应当通过下游生产企业对用于生产的人工牛黄进行生产工艺验证和应满足《药品生产质量管理规范(2010年修订)》生化药品附录中9.5应当根据稳定性试验或验证数据规定工艺中间体进行下一9.7应当制定清洁操作规程确保在生产的每一阶段产品和物料9.8.1牛胆粉、胆红素、胆酸、猪去氧胆酸、胆固醇等动物源性9.8.2应当制定动物源性原料生产批次管理规程。生产批次划分9.8.3每批动物源性原料的生产应当检查产量和物料平衡,确保9.8.4生产期间使用的所有物料的容器及主要设备、必要的操作9.12不得将不合格批次产品与其他合格批次相混合,以使混合验方法不足以说明重新加工批次特性的,还9.14生产所用的溶剂等需回收使用的,应制定回收操作规程及10.1企业应当根据人工牛黄原料关键质量属性,以及对动物源10.2质量控制应当涵盖各种动物源性原料的工艺链,从起始物牛胆汁、猪胆、粗猪胆汁酸质量标准,猪(牛)脑干、牛(羊)10.3企业应配备必要的检验仪器,并有相应标准操作规程和使10.4人工牛黄动物源性起始物料来源应相对稳定,应明确动物),10.5起始物料和人工牛黄动物源性原料应按制定的标准进行检10.6起始物料的放行应包括完整的起始物料追溯记录,纳入检10.8必要时,起始物料、工艺中间体、原料应留样,以满足检11.1企业应当制定产品发运管理规程,采取适宜措施保证产品11.2应当建立产品追溯管理制度,管理记录应当能够追溯至每11.4企业应当建立顾客投诉规程,规定投诉登记、评价、调查11.5应当建立顾客满意度评价系统,收集和分析来自顾客的有11.6建立与顾客的变更管理沟通规程。对经营资质变更、关键牛胆汁采集操作规范及质量标准(示例)本标准适用于供人工牛黄动物源性原料牛胆粉或胆酸生产用牛活牛宰杀、加工、摘胆、破胆后获取的并在不高于-18℃冷冻贮呈绿褐色或暗褐色的取适量试样(冻牛胆),呈微透明、具有一定粘稠度的液体。无胆皮、破碎肝脏、肝油等生物组织,无正常视力可见外来异物(蚊蝇、玻璃、金属于洁净的白色瓷盘中,在自然光下观察外观和状态,嗅其气薄层色谱应具牛胆粉对照药材的特征斑牛磺去氧胆酸(C26H45NO6S)、甘薄层色谱应不得显与猪胆粉对照药材照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2020年版四部通则0502)试硫酸乙醇溶液,105℃加热至斑点显色清晰,在紫外光(365nm)下冷却30分钟,迅速称定重量,计算胆汁总固体含量。同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2020年版四部通则0502)试验,吸取4.1项下的供试品溶液及上述对照药材溶液各2µl,分别点于同一硅胶G薄层板上,同4.1项猪(牛)脑干加工操作规范及质量标准(示例)取适量试样,置于洁净的白色瓷盘中,在不规则的块状或颗粒,触手有油感。无正常视力可见外来异物(如蚊蝇、玻璃、薄层色谱应具胆固醇中国药典四部通则2201法(中国药典2020年版四部通则0502)试验,吸取上述两种溶液各4μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以牛(羊)胆膏加工操作规范及质量标准(示例)减压的浓缩或干燥方式,不建议高温及常压取适量试样,置于洁净的白色瓷盘中,在膏状半固体或固体。无正常视力可见外来薄层色谱应具牛以干燥品计,总胆酸含量同牛胆粉含量测(牛磺胆酸、牛磺去氧胆定项下(见附录酸、胆酸的总量),g/100g≥中国药典四部通中国药典四部通薄层色谱应不得显与猪胆粉对照药材相同颜色的法(中国药典2020年版四部通则0502)试验,吸取上述两种溶液各同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2020年版四部通则0502)试验,吸取4.1项下的供试品溶液及上述对照药材溶液各2µl,分别点于同一硅胶G薄层板上,同4.1项猪胆采集操作规范及质量标准(示例)本标准适用于供人工牛黄动物源性原料胆红素及猪去氧胆酸生面下呈墨绿色。胆蒂略显侧取适量试样(冻猪胆需先经解冻),置于洁净的白色瓷盘中,在自然光下观察外观薄层色谱应具猪去氧胆酸对照品的特征斑≥mg/100g≤猪胆汁适量,按薄层色谱应不得显与牛胆粉及羊胆粉对照乙醇溶液,在105℃加热至斑点显色清晰,分别置日光和紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中,在与对照品色谱相应的位置上,冷却30分钟,迅速称定重量,计算胆汁总固体含量。照薄层色谱法(中国药典2020年版四部通则0502)试验,吸取4.1粗猪胆汁酸加工操作规范及质量标准(示例)本标准适用于供人工牛黄动物源性原料猪去氧胆酸生产用的粗取适量试样,置于洁净的白色瓷盘中,在块状固体。无正常视力可见外来异物(如蚊蝇、玻璃、金属物薄层色谱应具猪去氧胆酸对照品g/100g中国药典四部通则溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2020年版四部通在105℃加热至斑点显色清晰,分别置日光和入分液漏斗中,容器及滤渣用热水20ml洗涤,洗液与滤液合并,用),牛胆粉加工操作规范及质量内控标准(示例)),),),不得过4.5中国药典2020年版四部通则0832第二法)。照含量测定项下的方法测定,本品以干燥品计算,含胆酸照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ACCHROMXaquaC18柱,柱长为25cm,柱内径为4.6mm,粒以0.2%三氟乙酸溶液为流动相B,按下表中的规定进行梯度洗脱;胆酸的分离度不得小于2.0,鹅去氧胆酸与去氧胆酸的牛磺去氧胆酸(C26H45NO6S)、甘氨胆酸(C26H 按JJF1070规定的方法测定,单件定量包装商品的净含量允许胆固醇加工操作规范及质量内控标准(示例)取本品,在105℃干燥3小时,减失重量不得过1.0中国药不得过0.2中国药典2020年版四部通则0841)照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充供试品溶液的制备取本品约25mg,精密称定,置具塞锥形瓶按JJF1070规定的方法测定,单件定量包装商品的净含量允许猪去氧胆酸加工操作规范及质量内控标准(示例)本品的主要成分为猪去氧胆酸(分子式C24H40O4,CAS号:本品的初熔温度(中国药典2020年版四部通则0612)不得低于取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过1.0中国药不得过0.2中国药典2020年版四部通则0841)限度乙酸乙酯的残留量应符合中国药典2020年版四部通则照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。按JJF1070

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