绿叶制药与血脂康+药理

绿叶制药与血脂康心血管区域(qūyù)市场部顾佳共四十一页绿叶制药——以研发为基础(jīchǔ)的特别药物公司绿叶制药成立于1994年，专注于天然药物、新型制剂和生物技术产品的研发、生产和销售；集团现有员工4000余人,专业研发人员300多名；集团共有50多个产品在市场销售，其中(qízhōng)具有自主知识产权的创新药物以及新制剂产品的销售额占90%以上，产品涉及抗肿瘤、心血管、骨科、消化、内分泌和中枢神经系统等领域；集团在烟台、南京、北京、泸州以及新加坡等地均有生产和研发基地共四十一页1994

绿叶制药成立1995七叶皂苷产品(chǎnpǐn)上市1998成立知识产权部

成立国际合作部1999

按GMP标准设计的新厂建成投产成立研究开发中心2007收购南京康海、思科收购北大维信43.0%的股份2008

成为国家重大新药创制专项的首批课题承担者2009增持北大维信股权至69.6%

山东绿叶通过澳大利亚TGAGMP认证2010确立新时期公司(ɡōnɡsī)发展战略“长效和靶向制剂国家重点实验室”获批建设

2000

公司被认定为国家重点高新技术企业、“博士后科研工作站”2002与烟台大学合作成立药学院2003

绿汀诺上市2004

新加坡交易所主板上市2006

收购希美纳及其市场销售网络2011四川宝光药业加盟绿叶集团集团营运中心成立，转型营销模式，提升专业化推广能力集团研发的第一个微球制剂正式向FDA提交IND申请2012确立绿叶新时期核心价值观和经营理念启动管理变革和创新，提升公司运营效率与韩国东亚合作开发糖尿病新药血脂康完成美国FDA二期临床研究

2013

山东绿叶泮托拉唑肠溶片通过欧盟GMP认证绿叶常青学院项目启动

多个微球产品在美临床研究取得阶段性进展2014绿叶制药在香港主板上市（股票代码：02186.HK）一类新药艾格列汀进入临床

与韩美制药合作开发抗肿瘤新药

“长效和靶向制剂国家重点实验室”通过验收

绿叶20年发展回眸2014–至今1994–19992000–20062007–20102011–20122013–至今共四十一页集团(jítuán)主要产品希美纳------世界上唯一的肿瘤放疗增敏剂；力扑素------全球第一个上市的拥有中国(zhōnɡɡuó)自主知识产权的紫杉醇脂质体剂型血脂康------唯一拥有大型循证研究证据的国产调脂药，是世界公认的血脂调节产品;

七叶皂苷钠系列产品的研究成果------曾获“国家科技进步二等奖”；麦通纳、绿汀诺、诺森、欧莱------“国家重点新产品”贝希（阿卡波糖胶囊）------是国内首仿阿卡波糖胶囊剂型；宝光牌风湿液------1997年被评为“中国中药名牌”；胃力康颗粒------是全国独家品种、中药三类新药，国家处方专利品种。共四十一页绿叶制药是最早在国际市场（包括美国）进行临床试验的中国制药公司之一。目前海外产品线包括七个在研产品，其中，三个产品在美国FDA处于临床试验阶段；一个产品在美国已完成临床试验（经FDA确认(quèrèn)不需再进行任何临床试验），进入NDA准备阶段；一个产品即将进入美国临床阶段美国市场在研产品(chǎnpǐn)海外研发产品线LY02405LY03004LY03003LY03005产品编号一期二期三期注册分类植物药505(b)(2)505(b)(2)505(b)(1)适应症植物药植物药植物药植物药高脂血症精神分裂症及躁郁症帕金森氏病中至重度抑郁LY01005INDNDA505(b)(2)植物药肿瘤共四十一页血脂康是什么(shénme)共四十一页他汀的发现(fāxiàn),红曲的新篇章在20世纪初，日本从中国带回许多发酵物和微生物进行研究，红曲就是其中一种(yīzhǒnɡ)。1979年，日本生物化学家远藤章首次从红曲霉菌中分离出monacolinK。共四十一页血脂康是天然调脂药

--利用现代生产工艺发酵(fājiào)而成的特制红曲大米(dàmǐ)曲霉科真菌紫色红曲菌特制红曲从配料到发酵的温度、湿度和生产均在现代化的生产车间中严格控制，其质量得到严格保证。共四十一页水稻(shuǐdào)

全稻米共四十一页浸------熏蒸(xūnzhēng)------发酵共四十一页粉碎(fěnsuì)----喷淋干燥----浓缩共四十一页血脂康胶囊(jiāonánɡ)共四十一页普通红曲(hónɡqǔ)色谱图特制(tèzhì)红曲色谱图特制红曲与普通红曲的区别250.00200.002.000.00nmAU2.00

4.006.008.0010.0012.00

250.00200.002.001.000.00nmAU2.004.006.008.0010.0012.0014.016.00JournalofChinesenewpharm.1998；7（3）：213共四十一页特制(tèzhì)红曲：红曲菌发酵过程中能产生高含量的HMG-CoA还原酶抑制剂——他汀类物质。普通红曲：不含HMG-CoA还原酶抑制剂或含量较低、或不稳定，不适合于制药。特制(tèzhì)红曲与红曲---菌种区别共四十一页

普通红曲：作为一种传统药材，无法对其质量标准、有效成分进行定量和定性分析，只能(zhīnénɡ)用其外观性状作为评判。特制红曲：主要成分严格按照高效液相色谱及紫外光谱来测定的。指纹图谱技术是欧美国家普遍采用的控制植物药中已知组分及未知组分含量(hánliàng)的技术手段，并已形成相应的法规。国家药品监督管理局也大力提倡使用指纹图谱技术来提高质量标准。特制红曲与红曲---质量控制共四十一页血脂康药理(yàolǐ)共四十一页血脂康每日推荐(tuījiàn)剂量中含洛伐他汀10mgLipoColForte血脂康Cholestin实测洛伐他汀含量(mg/粒)5.35±0.192.36±0.210.96±0.05标注洛伐他汀含量(mg/粒)5.72.52.4%误差-6.14-5.64-60.1常规剂量每日两次每次1粒（600mg/粒）每日两次每次2粒（300mg/粒）每天两次每次2粒（600mg/粒）Thedataarethemean±SEMforthecontentpercapsuleforsixseparatepreparations血脂康300mg

2,bid=1200mg/日含洛伐他汀10mg/日共四十一页药物

剂量（mg/d）LDL-C降低（%）阿托伐他汀10+

39洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41瑞舒伐他汀5-1039-45氟伐他汀40-8025-35降脂与常规剂量中效他汀疗效(liáoxiào)相近source:AmJCardiol1998;81:582–587.AmJCardiol.2003;92:152-160.他汀剂量加倍，降低LDL-C疗效(liáoxiào)在原基础上仅增4-6%1200mg/d血脂康降脂幅度与40mg

洛伐他汀相当共四十一页从药学角度解析血脂康疗效(liáoxiào)优势来源影响疗效(liáoxiào)的药学相关因素辅药成分生物利用度剂型因素代谢因素共四十一页生物药剂学分类(fēnlèi)系统(BCS)洛伐他汀属BCS2类药物溶解度低(1.3ug/ml),BA<5%,吸收主要(zhǔyào)限制因素：水溶性共四十一页血脂康中洛伐他汀以非晶型存在(cúnzài),易水溶示差扫描热量(rèliàng)法（DSC）检测粉末X射线衍射（PXRD）检测药物晶型分析共四十一页Acetatebuffer0.2%SLS2%SLSSLS:十二(shíèr)烷基硫酸钠(阴离子表面活性剂)洛伐他汀在不同(bùtónɡ)溶媒中的溶出度测试共四十一页2:13.9:1口服生物(shēngwù)利用度血脂康2400mgvs洛伐他汀20mg生物(shēngwù)利用度比较共四十一页从药学角度解析血脂康疗效优势(yōushì)来源影响疗效的药学相关(xiāngguān)因素辅药成分生物利用度剂型因素代谢因素共四十一页IC50(

M)

PurelovastatinLipoColForteXuezhikangCholestinSpecificCYPinhibitor*CYP1A2>100μM5.21a2.457.26a3.11(furafylline)CYP2B614.962.49a3.485.45a0.48(ticlopidine)CYP2C916.871.85a2.49a3.93a0.152(sulfaphenazole)CYP2C199.851.52a,b2.67a,b1.62a,b2.49(ticlopidine)CYP2D6>50μM3.97a,b5.52a7.26a0.44(quinidine)CYP3A414.043.13a1.72a8.26a0.062(ketoconazole)血脂康显著(xiǎnzhù)抑制CYP3A4活性共四十一页

LipoColForte

LipoColFortewithgemfibrozil

LipoColForte

LipoColFortewithgemfibrozilLovastatinLovastatinacidAUC0-12(ng×h/mL)5.00±3.294.25±1.7831.1±16.565.5±31.6*AUC0-inf(ng×h/mL)5.68±3.485.04±1.8633.1±18.269.7±31.7*Cmax(ng/mL)1.53±1.451.21±0.676.79±3.7814.31±7.43*Tmax(h)3.08±1.173.00±1.374.85±1.143.73±1.20MRT(h)4.87±1.285.32±1.686.19±1.385.77±1.87T1/2(h)2.12±0.702.55±1.131.94±0.751.94±0.70CL/F(L/h)1374.0±782.61372.5±763.8218.4±108.699.9±48.4*Vd/F(L)4000.5±2599.04512.9±1805.5644.3±586.2277.6±154.8*共四十一页剂型和代谢特点(tèdiǎn)决定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高药物剂型：特制红曲（血脂康）中洛伐他汀为非晶型，溶解度及体内(tǐnèi)溶出度更佳，从BCS2类转化为BCS1类.药物代谢：特制红曲（血脂康）中洛伐他汀对CYP3A4和P-gp有更强的抑制作用，减少了首过消除特制红曲（血脂康）中洛伐他汀生物利用度更高洛伐他汀原型

2洛伐他汀酸

2共四十一页从药学角度解析(jiěxī)血脂康疗效优势来源生物利用度剂型因素(yīnsù)代谢因素影响疗效的药学相关因素辅药成分共四十一页

血脂康含多种其他天然成分，可能(kěnéng)协同他汀降脂疗效血脂康胶囊(jiāonánɡ)天然复合他汀<6mg/粒多种氨基酸1.62mg/粒麦角甾醇0.51mg/粒黄酮类物质0.135mg/粒有降脂活性。抑制HMG-COA还原酶干扰胆固醇吸收促溶抗炎等作用作用广泛，可抑制CYP3A4及P-gp活性，增加天然他汀生物利用度有广泛的生理保护作用调节免疫功能、抗氧化共四十一页血脂康的疗效(liáoxiào)共四十一页31血脂康FDAⅡ期临床(línchuánɡ)研究设计评价血脂康在门诊高脂血症患者的降脂疗效和安全性

一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的2期临床研究试验(shìyàn)分组：安慰剂、血脂康1200mg/天,血脂康2400mg/天观察时点：0，4，8，12周病例数：中美患者约120例首要终点：治疗后LDL-C相对于基线的变化%次要终点：治疗后LDL-C<100或<130mg/dL的比例

治疗后TC、TG，Apo-B相对于基线的变化%

治疗后HDL-C,ApoA-I相对于基线的变化%共四十一页FDAⅡ期：血脂康治疗(zhìliáo)4-12周时LDL-C

降低28%-32%32***p<0.001与安慰(ānwèi)组比******************FDA二期共四十一页CCSPSLuZL,etal.AmJCardiol.2008;101:1689–1693.首个针对(zhēnduì)中国冠心病患者进行的冠心病二级预防的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、长期随访研究中国国家九五攻关(ɡōnɡɡuān)课题编号：96-906-02-10中国冠心病二级预防研究

ChinaCoronarySecondaryPreventionStudy血脂康具有显著的临床事件获益共四十一页CCSPS研究(yánjiū)设计4870例冠心病患者18-70岁既往心梗史

TC：4.40～6.47mmol/l(170-250mg/dl)LDL-C:2.6～4.1mmol/l(100-157mg/dl)TG≤4.52mmol/L(400mg/dl)随机1:1血脂康0.6gBID安慰剂平均随访4.5年LuZL,etal.AmJCardiol.2008;101:1689–1693.主要终点事件：主要冠脉事件，包括非致死性心梗和冠心病死亡(sǐwáng)次要目标：心血管死亡、全因死亡、经皮冠状动脉介入术（PCI）/冠状动脉旁路移植术（CABG）需求、血脂水平变化研究目的：评估在中国心肌梗死后稳定患者，以血脂康为基础的调脂治疗能否带来各种冠心病相关事件及死亡的临床获益。共四十一页血脂康显著降低临床终点事件(shìjiàn)风险风险降低百分比(%)P<0.0001P=0.005P=0.004P=0.005P=0.014P=0.00034870例冠心病患者，血脂基线(jīxiàn)LDL-C平均3.34mmol/l。LuZL,etal.AmJCardiol.2008;101:1689–1693.血脂康组较安慰剂组，冠心病事件、冠心病死亡及总死亡风险均显著降低。共四十一页血脂康的安全性共四十一页血脂康具有中国(zhōnɡɡuó)人群长期使用的安全性证据名称安慰剂组n＝2441

血脂康组n＝2429

P值n次/1000人

n次/1000人

胃肠道反应145.7208.20.3469精神神经症状62.520.80.1586过敏反应83.3114.50.4840肌无力或肌痛41.652.10.7332性功能障碍52.000.00.0253关节痛00.020.80.1573排尿困难10.400.00.3174皮下血肿00.020.80.3174其它10.410.40.9972总计3916.04317.70.6842因不良反应终止病例281.15%

371.52%

0.2527LuZL,etal.AmJCardiol.2008;101:1689–1693.血脂康治疗(zhìliáo)组与安慰剂组不良反应发生率无差别共四十一页血脂康对老年(lǎonián)患者CK等指标几乎无影响ALT：谷丙转氨酶；CK：肌酸激酶；BUN：尿素氮实验室指标安