3.药物代谢动力学

1第三章药物代谢动力学Pharmacokinetics2为什么要学习药代动力学!(1)选择药物(2)用药剂量(3)给药时间及间隔(4)疗程3概念体内药物浓度随时间变化的动力学规律药物体内处置吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion)4一、药物的跨膜转运第三章5一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运主动转运易化扩散61．简单扩散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：

转运速度与药物脂溶度成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度有关7酸性药

:

HA

H++A

碱性药

:

BH+

H++B(分子型)

离子障：

分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜

离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过

分子型越多，通过膜的药物越多分子型越少，通过膜的药物越少8某人过量服用苯巴比妥（酸性,催眠药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?problem9肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=10

10m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响10肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过113．主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性124．易化扩散

需特异性载体如：Glucose,Iron,calcium顺浓度梯度，不耗能13二、药物的体内过程14一、吸收：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠15

胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.0716胃酸微生物群蠕动度消化酶稀释dilution17代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉首关消除(首过消除，Firstpasselimination)舌下→口腔粘膜(硝酸甘油)直肠→血流丰富，吸收快，可50%可绕过肝脏

19(2)注射给药a.静脉直接将药物注入血管，无吸收过程b.肌肉注射和皮下注射被动扩散＋滤过，吸收快而全毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过2021(3)呼吸道吸入给药

气体和挥发性药物（吸入全麻药，如恩氟烷、异氟烷）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2)22(4)经皮给药

脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油、有机磷杀虫药。⑸粘膜给药：鼻腔粘膜面积大，血管丰富，吸收快，如缩宫素23二、分布：药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位影响分布的因素

1.药物与血浆蛋白的结合

游离型：产生药效。结合型：不跨膜，储存形式，有饱和性。

结合率高的药物消除慢、维持长

24双香豆素：99%保泰松：98%98%＋竞争置换现象：结合率高的药物同用，竞争性置换。

华法令+保泰松；磺胺与胆红素等↑1%252.体液的pH值和药物理化性质

细胞外液PH值为7.4，细胞内液PH值为7.0

弱酸性药物主要分布在细胞外液

弱碱性药物主要分布在细胞内液3.组织器官的血流量

4.药物与组织的亲和力

26⑴血－脑脊液屏障由毛细血管壁和N胶质细胞构成5.体内特殊屏障大分子、脂溶度低不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变性：炎症时通透性↑，青霉素可透过27⑵胎盘屏障

选择性低，大多数药物均能进入胎儿转运方式和其它细胞相同：简单扩散283.代谢（生物转化）⑴部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾29⑵代谢方式及结果I相II相药物结合药物无活性活性

或

结合结合药物亲脂亲水排泄303.药物代谢酶（药酶）专一性酶：非微粒体酶（CHE，MAO，COMT）非专一性酶：CP450单氧化酶系特点：①选择性低；②变异性大；③酶活性可变CYP450有100余种同工酶31CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D632与药酶的关系使酶活性酶的合成进入体内药量药效毒性影响诱导剂增强增加减少降低减少耐受性抑制剂减弱减少增加增强增加高敏性药酶诱导剂：概念如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等药酶抑制剂：概念如氯霉素、异烟肼、西米替丁等334.排泄(Excretion)：肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径34重吸收分泌

滤过Kidney35Kidney

酸性碱性99%的H20和脂溶性药物尿1ml/min肾小球滤过率(GFR)125ml/min血浆流量650ml/min滤过 主动分泌重吸收竞争抑制36

有些药物如洋地黄大环类酯类头孢哌酮头孢曲松Liver小肠粪排泄门静脉胆汁排泄和肝肠循环胆管

其它途径：肺、乳腺、唾液腺，汗腺等。38三、血药浓度的动态变化39持续时间20406080100血药浓度安全范围峰浓度高峰时间潜伏期残留期时间最小有效浓度最小中毒浓度（一）时量关系（药时）曲线40（二）药物消除动力学体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

一级消除动力学（恒比消除）n=1dC/dt=-kC零级消除动力学（恒量消除）n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常数41时间时间零级一级零级对数浓度一级浓度1.一级消除动力学转运（消除）速度与浓度差成正比2.零级消除动力学药物达一定浓度，机体消除达最大能力后的消除动力学42四、常用药动学参数及其意义第三章43

相对生物利用度：不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%（一）生物利用度(Bioavailability)

药物进入体循环的速度和相对量(1)吸收相对量：

绝对生物利用度：F=

100%

AUC血管外AUC静注44时间峰浓度（Cmax）AUC曲线下面积反映药物体内总量Areaundercurve血药浓度达峰时间（Tmax）

(2)吸收速度：

Tmax45时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射46三个药厂生产的地高辛47（二）表观分布容积(Volumeofdistribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比

Vd＝D／CVd，非体内生理空间48血浆3L细胞间液11L细胞内液32L70kg体重，总体液量：46LDrug Volume (±L/70kg)氯喹17000普萘洛尔250氨茶碱30甲苯磺丁脲

649意义：

推测药物在体内的分布范围地高辛：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C50(三)消除半衰期（Half-life

time,t1/2）

血浆药物浓度消除一半所需时间一级消除动力学

t1/2=0.693/k

t1/2与浓度无关，为恒定值12481632642468101214160t1/2t1/2t1/2小时请计算：药物消除＞95%需几个t1/2血药浓度(对数)52半衰期的临床意义：1.确定间隔时间2.预测达到CSS的时间：4～5个半衰期3.预测基本消除的时间：4～5个半衰期

53计算停止给药后，多长时间可基本消除初始药量D100%第一个t1/20.5D50%第二个t1/20.25D25%第三个t1/20.125D12.5%第四个t1/20.0625D6.25%第五个t1/20.03125D3.125%第六个t1/20.01563D1.563%54也可用等比数列计算：公式：an=

a1qn-1,0.05C0=C0(1/2)n-1得出：4.22个t1/2时，血中药物浓度下降至初始浓度的5%，认为基本消除55（四）清除率(Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或mL/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式：CL=kVd56五、多次给药的血药浓度变化及给药方案571.等量分次给药：目的是使血药浓度达有效范围

稳态血药浓度

（坪值，Steady-stateconcentration，Css）

CmaxCminCss58半衰期与其在体内蓄积量与排泄量的关系半衰期数药物排泄量累加排泄(或蓄积)量1100%×(1/2)

=50%50%2100%×(1/2)2=25%75%3100%×(1/2)3=12.5%87.5%4100%×(1/2)4=6.25%93.75%5100%×(1/2)5=3.125%96.88%6100%×(1/2)6=1.563%98.38%7100%×(1/2)7=0.776%99.19%59稳态浓度约经4～5个半衰期达到达到时间与剂量无关Css、Cmax及Cmin值与给药间隔和剂量相关（日总量）时间（半衰期）血药浓度60某病人病情危急，需立即达到稳态浓度，应如何给药?问题其它方法缩短给药间隔时间加大剂量612.负荷量-维持量负荷量：po,首剂加倍

ivgtt,第1个t1/2为1.44倍01234567051015202530时间先负荷量再维持量效应浓度浓度623.间歇用药：如：利尿药氢氯噻嗪抗心绞痛药硝酸硝酸甘油抗结核药4.给药个体化如：抗高血压药63检测一下1.一次静脉给药5mg，药物在体内达到平衡后测其血药浓度为0.35mg/L，其表观分布容积为:

A.1.4L

B.5L

C.14L