【胆汁酸与肠道菌群的互作关系探究综述论文8500字】

胆汁酸与肠道菌群的互作关系研究综述论文摘要胆汁酸是胆汁的主要成分，是一种饱和的羟基化甾醇，由肝细胞中的胆固醇合成并储存在胆囊内，其合成经过了经典或替代两种生化途径。胆汁酸具有乳化的作用，可以促进脂质和脂溶性维生素在小肠中的吸收。胆汁酸作为信号分子，调节肠道微生物，改变肠道微生物的组成和结构；而肠道菌群的变化直接影响到胆汁酸代谢。本文主要阐述了胆汁酸代谢、肠道菌群以及它们之间的互作关系，为解决动物相关疾病提供理论依据。关键词：胆汁酸；肠道菌群；法尼醇X受体；G蛋白偶联胆汁酸受体目录一、综述 1二、胆汁酸代谢 2（一）胆汁酸的合成 2（二）胆汁酸的肝肠循环 2三、胆汁酸的相关受体及信号通路 2（一）胆汁酸介导的FXR信号通路 2（二）胆汁酸介导的TGR5信号通路 3四、肠道菌群 3五、胆汁酸与肠道菌群的互作关系 3（一）胆汁酸对肠道菌群的影响 41.胆汁酸影响肠道菌群的组成 42.胆汁酸能通过相关受体影响肠道菌群 43胆汁酸是一种有效的抗菌化合物 4（二）肠道菌群对胆汁酸的影响 51.肠道菌群通过影响胆汁酸代谢的相关酶来影响胆汁酸的代谢 52.肠道菌群可激活胆汁酸信号通路 5六、小结与展望 5参考文献 7一、综述胆汁酸是胆汁的重要组成成分，也是具有疏水和亲水结构的两亲分子。胆固醇在肝脏中经过一系列代谢之后，会生产初级胆汁酸，通过肠道微生物的加工修饰和一系列生化反应生成次级胆汁酸[1]。胆汁酸的合成主要是通过经典和替代两种途径，其中，胆汁酸合成的经典途径是由胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）引发，而另一种途径是通过固醇27-羟化酶（CYP27A1）催化完成[2]。经这两种途径产生的胆汁酸，由胆囊进行储存，机体在进食之后，会使胆囊受到刺激而收缩，并随之将胆汁酸以共轭形式分泌到小肠中，在肠道微生物群加工下，通过解偶联和脱羟基反应而产生次级胆汁酸。进入肠道中的胆汁酸有助于膳食中脂质和脂溶性维生素的吸收。在回肠中，大量的胆汁酸会被重新吸收而返回肝脏中[3]。胆汁酸作为信号分子，通过激活各种特异性受体发挥作用，形成了例如胆汁酸介导的法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5）信号通路。同时一些研究表明，胆汁酸能够控制肠道内细菌的生长和易位，在免疫调节中发挥重要作用，因此胆汁酸也具有抗炎的特性[4]。肠道菌群是一个非常复杂的生物系统，尽管含有一些古细菌、病毒、真菌和其他真核生物，但是，其成分主要是专性厌氧细菌，例如厚壁菌门和拟杆菌门等[5]。肠道菌群具有十分丰富的功能，例如消化、免疫和代谢功能。胆汁酸和肠道菌群之间能够进行互作，并且是动态的。胆汁酸是一种有效的抗菌化合物，对维持肠道菌群的平衡起着重要作用。胆汁酸可使细胞膜造成损害，进而会使细菌死亡，例如胆汁酸使细胞膜的通透性增加、影响蛋白质折叠以及胆汁酸可以诱导热休克蛋白等分子伴侣变形等[6]。胆汁酸是调节大鼠肠道微生物组成的重要因素。用胆酸喂养大鼠，大鼠粪便中总胆汁酸的水平也随之提高了，而且总细菌数随膳食中胆酸水平的升高而降低，从而在相对丰度上，拟杆菌门减少，而厚壁菌门则表现出相反的变化，其他菌门几乎消失，这表明胆汁酸参与调节肠道菌群[6]。FXR受体能调节肠道菌群，而这些变化与胆汁酸组成的变化相关[7]。饲喂高脂日粮的FXR缺陷小鼠与相同日粮条件下的野生型小鼠相比，从相对丰度上看，体内的厚壁菌门明显增加，而拟杆菌门的表现相反。Stenman等（2012）研究发现，胆汁酸生产量的增加会促进肠道中FXR的表达，这能引起肠道菌群的变化，并最终调节肠道的屏障功能[8]。肠道菌群还可以影响胆汁酸代谢的相关酶，从而导致胆汁酸代谢发生一系列变化。胆汁酸水解酶（BSH）普遍存在于动物的胃肠道微生物中，BSH可以影响结合型胆汁酸，使其转化生成非结合型胆汁酸，而通过这一过程，可以为一些细菌提供保护和定植作用；另外，胆汁酸水解酶可通过氧化、脱羟基、差向异构等催化修饰改变胆汁酸的结构，而且胆汁酸水解酶的表达水平也会由肠道微生物的变化而引起，进而胆汁酸池的组成会发生变化，最终会使胆汁酸的信号传导受到影响[9]。肠道菌群在激活胆汁酸信号通路中起作用，并以此来调节胆汁酸代谢。FXR在动物的回肠和肝脏中表达，可通过成纤维生长因子15/19（FGF15/19）抑制CYP7A1基因的表达从而调控胆汁酸的代谢。肠道菌群可调节宿主的FXR信号通路。Parséus等（2017）的研究发现，肠道微生物能够使FXR的表达在一定程度上受到影响，从而让小鼠的体重增加以及造成肝脂肪发生变性[7]。二、胆汁酸代谢(一）胆汁酸的合成胆汁酸存在于胆汁中，是具有疏水和亲水结构的两亲分子，对肠道菌群具有一定的调控作用。在肝细胞中，初级胆汁酸会通过胆固醇的代谢产生，其主要包括胆酸和鹅去氧胆酸。在肝脏中产生的胆汁酸，会在胆囊中进行储存，在摄食的刺激下，到达十二指肠，由肠道微生物群进行修饰，生成了次级胆汁酸，这一过程通过去缀合和脱羟基反应完成[1]，其中胆酸和鹅脱氧胆酸通过一系列转化和反应，分别生成脱氧胆酸和石胆酸。研究表明，胆汁酸的合成主要是通过两种生化途径发生，即经典和替代途径。前者主要是在肝细胞中进行，利用CYP7A1将胆固醇转化生成7α-羟基胆固醇，然后再经过甾醇12α-羟化酶（CYP8B1）的作用，最终生成胆酸。而替代途径则大多会发生在在组织或巨噬细胞中，由CYP27A1发挥催化作用，会使胆固醇代谢生成27-羟基胆固醇，然后再通过氧化甾醇7a-羟化酶（CYP7B1）羟基化和其他代谢步骤形成初级胆汁酸，特别是鹅脱氧胆酸的形成[10]。研究表明，经典途径这一过程首始于胆固醇的7-羟基化。通常情况下，通过经典途径会产生人类胆汁酸含量的一半或更多；然而，替代途径形成的胆汁酸含量会不到总量的一半[11]。CYP7A1在经典途径中执行初始步骤和限速步骤，而在替代途径中，CYP27A1执行启动胆固醇羟基化的作用[2]。（二）胆汁酸的肝肠循环初级胆汁酸在肝脏合成后分泌进入肝胆管，这一过程受三磷酸腺苷（ATP）依赖的胆汁酸盐输出蛋白（BSEP）调节[12]。BSEP被腺苷5'-三磷酸结合盒亚家族B成员（ABCB）11基因编码，其是一种肝脏特异性ATP结合盒转运蛋白，是胆汁酸的主要运输通道[13]。BSEP发生突变会导致肝脏内胆汁淤积。储存于胆囊中的微胶粒由胆汁酸与钠、钾、钙、卵磷脂、胆固醇等共同形成，在动物进食之后，由于受到刺激，胆囊收缩，进而将胆汁分泌到十二指肠中。在回肠末端，由于胆汁酸转运蛋白的作用，肠道上皮细胞会吸收胆汁酸，这大约占总量的95%，并且通过异二聚体有机溶质转运体α和β的相应作用，在基底外侧膜上会造成胆汁酸的大量分泌，再由肝门静脉的重吸收作用，返回到肝脏中，这就是胆汁酸肝肠循环的全部过程。而剩余5%的胆汁酸，一部分通过肠道菌群的作用生成次级胆汁酸，最终被动地被后肠重新吸收，另一部分随粪便排出动物体外[14]。肝肠循环受核受体信号传导的严格调节，特别是法尼醇X受体（FXR）的调节[15]。三、胆汁酸的相关受体及信号通路胆汁酸是由肝脏中的胆固醇合成，并由肠道微生物群进一步代谢成次生胆汁酸。这些生物转化通过FXR和G蛋白偶联的受体（TGR5）调节胆汁酸的信号传导，这两种受体调节宿主的多种代谢途径。此外，肠道微生物的成分可以由胆汁酸通过直接或间接途径进行相应的调节，而这一过程是通过激活小肠固有免疫应答基因来发挥作用。另外，宿主的代谢既受微生物对胆汁酸的修饰（通过胆汁酸受体导致信号改变）的影响，也受微生物群组成改变的影响[16]。（一）胆汁酸介导的FXR信号通路胆汁酸通过激活肝细胞的核受体发挥信号分子的作用，其中一个重要的受体是FXR。FXR是在肝细胞和肠中高度表达的核受体，是胆汁酸的主要传感器。胆固醇、脂肪酸和葡萄糖代谢可以被FXR调节。FXR受体可以受到胆汁酸的调节，影响肠道菌群的生理功能[3]。研究发现，在激活FXR的能力上，游离型胆汁酸比结合型胆汁酸具有明显优势。FXR的天然配体是胆汁酸，而其最有效的配体是鹅去氧胆酸。在生理条件下，胆汁酸对FXR的激活能力表现为：鹅去氧胆酸>脱氧胆酸>石胆酸>胆酸[17]。而牛磺酸结合α鼠胆酸和熊去氧胆酸显示出对FXR的显著拮抗作用。在各种胆汁酸作用于FXR后，它们通过各种代谢途径来调节动物体内葡萄糖和脂质的代谢。胆汁酸激活肝脏FXR，诱导靶基因小异源二聚体伴侣（SHP）的表达，同时，转录因子固醇调节因子结合蛋白1c（SREBP-1c）及其下游脂质合成基因的表达会由于SHP的作用而受到抑制，最终降低肝脏中脂质的合成[18]。动物体内的鹅脱氧胆酸也能诱导FXR的表达，进而提高过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα）的表达，从而加快脂肪酸的氧化分解过程[19]。（二）胆汁酸介导的TGR5信号通路TGR5是胆汁酸的G蛋白偶联的膜受体。它广泛表达，但在胆囊、胎盘、肺、脾脏以及骨髓中高表达。TGR5主要是被次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸所激活[20]。2006年产生了TGR5缺陷小鼠，它们是健康的，而且能繁殖，没有明显的异常。有趣的是，其胆汁酸池减少了，这表明在胆汁酸的稳态中，TGR5可以发挥重要作用，但是这是由于TGR5的直接作用还是通过FXR的调节尚不清楚[21]。有研究发现，TGR5可能通过促进细胞内甲状腺激素的活性，从而增加棕色脂肪组织的产热，在能量稳态中发挥作用[22]。Thomas等（2009）的研究表明，TGR5信号通路能够使肠道L-细胞的GLP-1的表达增加，从而控制葡萄糖的平衡，此过程是由于TGR5增加棕色脂肪组织和肌肉中的能量消耗引起的[23]。四、肠道菌群人体肠道内拥有复杂的微生物群落，对人体的健康产生很重要的影响。人类肠道内各种菌群编码的基因比人类基因组多得多。肠道微生物的主要包括细菌、真菌、病毒和古细菌，可分为6个门，分别是厚壁菌门、变形菌门、梭菌门、不动杆菌门、疣菌门和拟杆菌门。组成肠道微生物的大多数是专性厌氧菌，而兼性厌氧菌、古细菌和酵母菌较少[24]。厚壁菌门和拟杆菌门占到肠道菌群的90%。人体内有大量的微生物定植，其中大多数位于肠道内，它们形成了复杂的微生物区系。肠道菌群在儿童时期建立起来了，在生命早期阶段，人类肠道中的微生物在宿主免疫系统的成熟和调节中发挥着关键性的作用，肠道微生物还能促进肠道各项生理过程，包括调节肠道屏障的完整性以及粘膜分泌。成年之后，肠道菌群发挥着各项功能以维持人类的健康，比如有助于食物的降解、营养物质的释放、促进某些宿主组织的分化、减少病原菌在肠道内定植的风险、调节免疫系统[25]。有研究表明，许多因素，例如分娩的方式（剖腹产或正常分娩）、婴儿配方食品（母乳或婴儿配方奶）、成年后的饮食（素食或肉类食品），再加上使用或存在来自环境或肠道共生细菌菌群的类抗生素分子对于形成正常肠道菌群都有重要作用。五、胆汁酸与肠道菌群的互作关系胆汁酸和肠道菌群之间能够进行的相互作用。肝脏中合成的胆汁酸被肠道菌群加工，能够维持肠道菌群的健康。胆汁酸对维持健康的肠道微生物群、平衡的脂质和碳水化合物代谢、胰岛素敏感性和先天免疫至关重要[26]。研究表明，胆汁酸本身表现出几个重要的功能，如在肠道中吸附和消化脂质和脂溶性维生素，并与免疫球蛋白A（IgA）一起形成有效的抗微生物的特性，可以抑制细菌生长和粘附，从而防止胆道内的上行感染。然而，由于存在多种耐受胆汁的微生物，胆汁酸的抗微生物作用选择性地抑制某些微生物物种，并随后影响完整的肠道或胆汁微生物群落的组成[27]。胆汁酸的特征可能会由于胆汁酸选择肠道中的某些细菌群体而发生变化[9]。许多研究都发现胆汁酸与肠道菌群之间的互作及其对人体生理存在着潜在的影响。一方面，肠道菌群的成分不仅仅可以直接由胆汁酸通过其抗菌作用形成，还可以通过FXR的信号调节间接形成。另一方面，在胆汁盐水解酶（BSH）的作用下，肠道菌群可将结合的胆汁酸转化生成未结合的初级胆汁酸[28]。（一）胆汁酸对肠道菌群的影响胆汁酸对肠道菌群可能会产生一系列直接或间接的影响。胆汁酸已被证明可以改变肠道微生物群，并且很可能对肠道微生物群落的动态结构产生重大影响。胆汁酸可以通过肠道受体调节肠道生长，胆汁酸还调节与胆汁淤积有关的胆盐输出泵（BSEP）[29]。通过一些研究表明，肠道菌群的分布会受到胆汁酸的影响。初级胆汁酸，例如牛磺胆酸盐，为肠道菌群提供信号，并促进休眠或无毒形式的孢子萌发，能够恢复由抗生素或毒素引起的无序微生物菌群[30]。因此，胆汁酸可以直接或通过相关受体影响肠道菌群的组成和功能，同时，胆汁酸也是一种有效的抗菌化合物，起着维持肠道菌群平衡的重要作用。1.胆汁酸影响肠道菌群的组成胆汁酸能够对肠道菌群的组成成分进行调节，主要是通过促进胆汁酸代谢菌的快速生长以及让其他胆汁酸敏感菌的生长受到抑制。胆管堵塞这一疾病，意味着胆汁进入肠道的过程受到了阻碍，这会使得小肠内的细菌过度生长和移位，这一现象可通过给药胆汁酸而得到逆转[31]。胆汁酸是调节大鼠肠道微生物组成的重要因素。用胆酸喂养大鼠，大鼠粪便中总胆汁酸的水平也随之提高了，而且总细菌数随膳食中胆酸水平的升高而降低，表现为拟杆菌门相对丰度减少了，厚壁菌门相对丰度增加了，其他菌门几乎消失，这表明胆汁酸参与调节肠道菌群[6]。Kusumotoa等（2017）的研究也发现，胆汁酸结合树脂是肠道中能降低血清胆固醇的胆汁酸，可引起肠道微生物组成的变化，厚壁菌门数量增加了，而拟杆菌门减少了[32]。在日粮中添加含Ω-3鱼油可抑制沃氏嗜胆菌（B.wadsworthia）的繁殖，这很可能是由于胆汁酸组成的变化导致的[33]。Peng等（2019）的研究表明，在草鱼的日粮中添加胆汁酸，饲喂50d后发现，胆汁酸能增加有益细菌（例如乳酸菌和双歧杆菌）的数量，并能降低有害细菌如大肠杆菌的数量[34]。2.胆汁酸能通过相关受体影响肠道菌群胆汁酸可以通过FXR和TGR5调节肠道微生物群的成分，从而使肝脏受到保护，并能降低肠道发生炎症的几率[18]。FXR受体能调节肠道菌群，而这些变化与胆汁酸组成的变化相关。此外，胆汁酸可通过促进由FXR诱导的，能在小肠中产生抗菌剂（如Nos2）的基因的表达，间接调节肠道微生物群[7]。饲喂高脂日粮的FXR缺陷小鼠与相同日粮条件下的野生型小鼠相比，体内的厚壁菌门的相对丰富增加了，而拟杆菌门的变化则相反。Stenman等（2012）研究证实，胆汁酸生产量的增加会促进肠道中FXR的表达，这能引起肠道菌群的变化，并最终调节肠道的屏障功能[8]。在胆管上皮细胞中，鹅去氧胆酸通过激活FXR受体，而熊脱氧胆酸则通过激活维生素D受体，进而促进内源性抑菌肽进行表达，并最终抵抗细菌对肠上皮的入侵[35]。3.胆汁酸是一种有效的抗菌化合物胆汁酸是一种有效的抗菌化合物，能够破坏细菌细胞膜，从而使得细菌不能够过度生长。胆汁酸通过相应机制对细菌细胞膜造成损害，这一过程进而会使得细菌死亡[6]。胆汁酸的抗菌效应与其疏水性和自身结构密切相关，疏水性胆汁酸对细菌细胞膜上的磷脂双分子层具有更高的亲和力，因此对细胞膜的完善性损伤更大，而含两个羟基的胆汁酸损伤细胞的效应更强。由于脱氧胆酸的疏水性较强，因此它的抗菌效力是胆酸的10倍。另外，胆汁酸还可参与细胞内的氧化应激反应，细菌细胞质被氧化破坏[36]。（二）肠道菌群对胆汁酸的影响1.肠道菌群通过影响胆汁酸代谢的相关酶来影响胆汁酸的代谢肠道菌群通过一系列酶的催化，将初级胆汁酸转化生成次级胆汁酸。在胆汁酸代谢中，这一过程起着至关重要的作用。主要包括两个步骤，一是肠道菌群对结合型胆汁酸的解偶联作用。肠道中的一部分微生物如拟杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌等，具有BSH的相应活性，它们可将进入肠道的结合型胆汁酸转变成次级胆汁酸。二是7α-脱羟基作用，由于羟基亲和力较低，因此脱羟基作用只发生在解偶联之后，在7α-脱羟基之后，初级胆汁酸鹅去氧胆酸和胆酸可分别产生石胆酸和脱氧胆酸。胆汁酸水解酶（BSH）普遍存在于动物的胃肠道微生物中，BSH可将结合型胆汁酸转化成非结合型胆汁酸，而这一过程为一些细菌提供了保护和定植作用；另外，胆汁酸水解酶可通过氧化、脱羟基、差向异构等催化修饰改变胆汁酸的结构，而且胆汁酸水解酶的表达水平受到肠道菌群变化的影响，进而导致胆汁酸池的组成发生相应改变，最终使胆汁酸信号传导产生变化[9]。研究证明，乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌、梭状芽胞杆菌等具有胆汁酸水解酶的活性[37]。有研究发现，与正常大鼠相比，用抗生素处理的大鼠或无菌大鼠体内肝脏、肾脏和血浆中胆汁酸的种类减少，各个组织中的与牛磺酸结合的胆汁酸的比例显著升高，而非结合型及甘氨酸结合型胆汁酸的变化相反[38]。在肉仔鸡的日粮中添加胆汁酸水解酶的抑制剂后，肉鸡肠道中的胆汁酸水解酶活性降低了，体内胆汁酸的分布发生显著变化[39]。由此看出，动物体内胆汁酸池的组成受到肠道菌群的影响，胆汁酸代谢也会随胆汁酸组成的变化而变化。2.肠道菌群可激活胆汁酸信号通路FXR在动物的回肠和肝脏中表达，可通过成纤维生长因子15/19（FGF15/19）抑制CYP7A1基因的表达从而调控胆汁酸的代谢。肠道菌群也能够通过一些相应机制使得宿主的FXR信号通路得到调节。Parséus等（2017）的研究发现，肠道微生物能够使FXR的表达受到影响，从而让小鼠的体重增加并造成肝脂肪发生变性[7]。通过核受体FXR的负反馈调节，胆汁酸的合成受到严格的调控。小鼠体内的与牛磺酸结合的初级胆汁酸TαMCAandTβMCA是FXR的天然抑制剂，TβMCA在无菌小鼠体内过度累积，这会导致FXR的信号通路被抑制，进而增加了胆汁酸的合成[40]。TβMCA在无菌的情况下不能被代谢。该团队还发现肠道微生物能降低TβMCA的水平，这就激活了FXR的信号通路，进而增加了FGF15的表达[40]。在动物的肠道内分泌细胞、胆管上皮细胞及胆囊中，TGR5高度表达。在肠道菌群的作用下，胰高血糖素样肽1（GLP-1）能够被TGR5调节，这不仅能增加胰岛素的分泌，还可以促进白色脂肪的褐变[41]。TGR5可被肠道菌群激活，从而抑制胆汁酸的合成[26]。六、小结与展望大量的试验研究发现，胆汁酸对肠道菌群的调控作用包括直接和间接两个方面，而肠道菌群的分布也会对胆汁酸的功能带来一定的改变，如若胆汁酸-肠道菌群通路发生破坏，则会造成人体的代谢紊乱，难以保持体内稳态。近年对胆汁酸-肠道菌群的研究取得了重大的成就，并在此基础上有了更加进一步的了解。胆汁酸受体FXR和TGR5已成为研究各种代谢性疾病的新方向，微生物菌群可以通过改变胆汁酸代谢来调节FXR和TGR5的信号通路传导。个体对胆汁酸衍生药物的不同反应可能是由于肠道微生物的差异造成的。更深入地了解微生物群有助于明确哪些个体治疗获益显著或产生不良反应。肠道菌群—胆汁酸—FXR/TGR5信号通路的研究有望为代谢紊乱的治疗开辟新纪元。由于胆汁酸-肠道菌群通路受到破坏，导致一系列疾病的产生，例如非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）、2型糖尿病（T2DM）、炎症性肠病（IBD）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）等。这种现象越来越引起科学家们的广泛关注，纷纷开展了各项试验，积极寻找预防和治疗该类疾病的有效措施，并且也获得了很多不错的研究成果，例如可以通过操作胆汁酸-肠道菌群通路，改变肠道通透性，防止疾病恶化。国外已经有相关的治疗方法被广泛使用，我们也需加大研发力度，优化实验结果，找到切实可行的治疗方案，根除代谢紊乱等疾病。参考文献[1]SinghJashbir,MetraniRita,ShivanagoudraSiddanagoudaR,JayaprakashaGuddadarangavvanahallyKandPatilBhimanagoudaS.ReviewonBileAcids:EffectsoftheGutMicrobiome,InteractionswithDietaryFiber,andAlterationsintheBioaccessibilityofBioactiveCompounds[J].JAgricFoodChem,2019,67(33):9124-9138.[2]RizzoloDaniel,BuckleyKyle,KongBo,ZhanLe,ShenJianliang,StofanMary,BrinkerAnita,GoedkenMichael,BuckleyBrianandGuoGraceL.BileAcidHomeostasisinaCholesterol7α-HydroxylaseandSterol27-HydroxylaseDoubleKnockoutMouseModel[J].Hepatology,2019,70(1):389-402.[3]vandePeppelIvoP,VerkadeHenkjanJandJonkerJohanW.Metabolicconsequencesofilealinterruptionoftheenterohepaticcirculationofbileacids[J].AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2020,319(5):G619-G625.[4]BiagioliMicheleandCarinoAdriana.SignalingfromIntestinetotheHost:HowBileAcidsRegulateIntestinalandLiverImmunity[J].HandbExpPharmacol,2019,256:95-108.[5]MaynardClaireandWeinkoveDavid.TheGutMicrobiotaand

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