11.第十一章免疫应答(修)

第十一章免疫应答ImmuneResponse第二篇免疫学基础学习目标【知识目标】1.掌握免疫应答、体液免疫、细胞免疫的概念。2.掌握免疫应答的基本过程及抗体产生的一般规律。3.掌握免疫应答的基本过程。4.了解细胞免疫、淋巴因子、免疫耐受等概念。【能力目标】

具有对体液免疫及细胞免疫两个过程的认知能力。【素质目标】

树立正确的免疫观，关注特异性免疫与人类生活的密切联系。

免疫应答（immuneresponse）指机体接受抗原刺激后，免疫细胞对抗原分子的识别，自身的活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。但在某些情况下，免疫应答也可对机体造成损伤，引起超敏反应或其他免疫性疾病，此种免疫应答为病理性免疫应答。固有性免疫应答免疫应答适应性免疫应答TIAgAPCTCD4+ThBCD8+TcAbsLKsCTL固有免疫适应性免疫adaptiveimmunityCIHI非特异免疫屏障吞噬细胞体液因素抗原炎症反应第一节固有性免疫应答固有性免疫应答，又称非特异性免疫或天然免疫应答，是机体的第一道免疫防线，也是特异性免疫的基础。无特异性，作用广泛先天具备

特征初次与抗原接触即能发挥效应，无记忆性可稳定遗传；同一物种的正常个体间差异不大固有免疫系统屏障结构物理：皮肤、粘膜解剖：血-脑、血-胎、血-胸生物/生理：粘膜表面正常菌群及杀菌抑菌物质固有免疫细胞吞噬细胞（单核巨噬细胞系统，中性粒细胞）树突状细胞自然杀伤细胞B1细胞及γδT细胞多种体液成分

补体系统、溶菌酶、干扰素、C反应蛋白等一、组织屏障（一）皮肤和黏膜系统：皮肤粘膜是机体第一道防线，1.机械阻挡作用和附属物的清除作用；2.皮肤粘膜分泌物的杀菌作用；3.正常微生物丛对入侵微生物的拮抗作用等。（二）血脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和胶质膜所组成，能阻挡病原生物等由血循环进入脑组织和脑室。婴幼儿因血脑屏障发育不完善，易发生脑脊髓膜炎和脑炎。（三）血胎屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞组成。防止母体内的病原微生物入侵胎儿，在妊娠头3个月内，该屏障尚未发育完善，若母体患风疹等病毒，可垂直传播。二、固有免疫细胞（一）吞噬细胞

1．吞噬细胞种类及分布单核吞噬细胞、中性粒细胞

2．吞噬的过程接触：吞噬细胞和病菌接触、吞噬：吞入病菌，形成吞噬体，细胞内溶酶体与吞噬体融合成吞噬溶酶体；杀菌：溶酶体杀死病菌，蛋白酶等降解菌体，排出残渣

3．吞噬后的结果（1）完全吞噬：病原菌被杀灭和消化（2）不完全吞噬：病原菌，只被吞噬而不被杀灭，可导致吞噬细胞的死亡或随游走的吞噬细胞而扩散到其它部位。固有免疫细胞ICC

（二）自然杀伤细胞(naturalkiller,NK)NK细胞是不表达特异性抗原识别受体，不同于T、B淋巴细胞的一类淋巴样细胞。其不须抗原预先致敏，就能直接杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染的靶细胞。因此在机体抗肿瘤和早期抗病毒或胞内寄生菌的免疫过程中起重要作用。第一节固有性免疫应答NK细胞（Naturalkillercells）形态：胞浆内含大量嗜天青颗粒标志：CD3-CD16+CD56+杀伤特点：无需抗原致敏，直接杀伤靶细胞，非特异性，非MHC限制性三、固有免疫分子1．补体系统：溶菌、溶解病毒等一系列生物学活性。2．溶菌酶（lysozyme）又称胞壁质酶（muramidase）：分解G+菌细胞壁中的肽聚糖，导致细胞崩解。在特异性抗体和补体存在下，也可使G—菌裂解死亡。3．干扰素（interferon,IFN）：由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。具有抗病毒、抗肿瘤、调节免疫功能等作用。4．防御素（defensins）：由中性粒细胞和小肠细胞产生，对细菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接杀伤作用5．乙型溶素：破坏G+菌细胞膜，对G—菌无效。第二节特异性免疫应答一、特异性免疫应答概述（一）概念指体内抗原特异性T/B淋巴细胞受到抗原刺激后，自身活化、增殖并分化为效应细胞，进而产生一系列生物学效应的过程，又称获得性免疫应答或适应性免疫应答。

（二） 免疫应答类型第二节特异性免疫应答

（三）基本过程

1.识别活化阶段：是指抗原提呈细胞加工处理、提呈抗原和抗原特异性T/B细胞识别抗原后，在细胞间粘附分子协同作用下，启动活化的阶段，又称抗原识别阶段。

2.增殖分化阶段：是指抗原特异性T/B淋巴细胞接受相应抗原刺激后，在细胞间共刺激分子和细胞因子协同作用下，活化、增殖，分化为免疫效应细胞的阶段。

3.效应阶段：是浆细胞分泌抗体和效应T细胞释放细胞因子和细胞毒性介质，并在固有免疫细胞和分子参与下产生免疫效应的阶段。第二节特异性免疫应答免疫应答的基本过程（四）免疫应答特点1.排异性：抗原特异性T/B淋巴细胞通常对自身正常组织细胞产生天然免疫耐受，对非己抗原产生免疫排斥反应。

2.特异性：接受某种抗原刺激后，只产生对该种抗原特异性的免疫应答，相应的免疫应答产物（抗体和效应T细胞)只对该种抗原和表达此种抗原的靶细胞产生作用。

3.记忆性：在增殖分化阶段，部分T、B淋巴细胞停止分化为静息状态的免疫记忆细胞。机体再次接触相同抗原时，免疫记忆细胞迅速增殖分化为免疫效应细胞，产生相应体液和/或细胞免疫效应。

4.MHC限制性：T细胞抗原受体（TCR）在识别APC或靶细胞上抗原肽的同时，需识别与抗原肽形成复合物的MHC分子。

5.自限性：免疫应答随着时间延长逐渐减弱至消失。二、B细胞介导的体液免疫应答

指在抗原刺激下，B细胞活化、增殖、分化为浆细胞，并合成分泌抗体，发挥特异性免疫效应的过程。由于抗体主要存在于体液中，故将抗体参与的免疫称为体液免疫(humoralimmunity)。

外源性TD抗原体液免疫应答

B细胞

TI抗原（一）外源性TD抗原诱导的体液免疫应答

1.外源性TD抗原的处理与呈递（1）外源性抗原经吞噬或吞饮作用，被APC摄入胞内形成吞噬体；（2）吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，又称内体；（3）抗原在吞噬溶酶体内酸性环境中被蛋白水解酶降解为小分子多肽，其中具有免疫原性的称为抗原肽；（4）内质网中合成的MHC-Ⅱ类分子进入高尔基体，由分泌小泡携带与吞噬溶酶体融合，使抗原肽与小泡内MHC-Ⅱ类分子结合形成抗原肽-MHCⅡ类分子复合物；

(5)该复合物表达于APC表面，可被相应CD4+T细胞识别结合。1.外源性TD-Ag的识别与呈递

机体外源性TD-AgAPC摄取降解为Ag肽APC内质网中合成MHCⅡ类分子CD4+T细胞Ag肽---MHCⅡ类分子复合物外源性抗原的加工及提取过程2.TH细胞活化——双信号：（1）抗原信号；APC上Ag肽-MHCⅡ类分子与TH细胞上TCR-CD4分子结合。其中TCR特异性识别抗原肽，CD4分子与MHCⅡ类分子免疫球蛋白样区结合。（2）协同刺激信号：APC与TH细胞上相应的粘附分子结合。CD4+T细胞表面的粘附分子如CD28、淋巴细胞功能相关抗原2（LFA-2）、LFA-1等，分别与抗原呈递细胞表面的相应粘附分子B7（CD80）、LFA-3（CD58）、细胞间粘附分子1（ICAM-1）等结合，其中最重要的一对是APC上CD80(B7分子)与TH表面的CD28分子结合。在双信号的刺激下，TH细胞活化在细胞因子的作用下，继续分化成TH1和TH2细胞。其中TH1细胞是细胞免疫的效应细胞，TH2辅助B细胞活化第二节特异性免疫应答TH细胞的活化(双信号)(1)抗原信号：APC上Ag肽-MHCⅡ类分子与IL-4TH细胞上TCR--CD4分子结合(2)协同刺激信号：APC上B7(CD80)分子与TH细胞表面的CD28分子结合TH细胞活化IL-4IL-12TH2(HI)TH1(CI)细胞外抗原经APC摄取，在细胞内加工、处理为小分子抗原肽，与APC自身的MHC-II类分子结合，形成外源性抗原肽-MHC-II类分子复合物，供CD4+T细胞识别。第二节特异性免疫应答B细胞与Th细胞相互作用第二节特异性免疫应答3.B细胞活化（双信号）

（1）抗原信号

BCR识别外源性TD抗原

（2）协同刺激信号B细胞活化

B细胞上CD40与活化的

TH2上CD40L结合(重要）第二节特异性免疫应答B细胞与Th细胞相互作用4.抗体的产生

活化的B细胞浆细胞抗体记忆性B细胞参与再次免疫应答B细胞应答活化过程TI抗原诱导的体液免疫应答1、TI-1Ag激活BC：细菌脂多糖和多聚鞭毛蛋白等均为TI-1Ag.TI-1AgTI-1Ag具有特异性抗原表位和BC丝裂原两种不同的抗原结构BC表面的BCR识别结合TI-1Ag特异性抗原表位，产生第一活化信号BC表面的丝裂原受体（M受体）结合TI-1Ag相应的丝裂原，产生第二活化信号激活B细胞。第二节特异性免疫应答TI-1抗原诱导B细胞的活化YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgMYYYYYMatureB-1B-1cellsaredirectlystimulatedbyantigenscontainingmultivalentepitopesproduceIgMwithoutTcellhelpTI-2AntigenTI-2抗原细菌细胞壁成分、荚膜多糖、多聚鞭毛蛋白具有重复性抗原决定簇通过其重复性抗原决定簇使B细胞交联而激活第二节特异性免疫应答TI抗原诱导的体液免疫应答TI-Ag剌激机体产生的体液免疫应答具有二个特点

1.TI-Ag能直接激活BC，无需APC和TH细胞的参加；

2.无需预先激活TH细胞，故在感染初期即可产生特异性抗体3.TI-Ag诱导的体液免疫应答不能形成记忆细胞，无再次免疫应答的发生第二节特异性免疫应答TD-Ag和TI-Ag引起免疫应答的特点

特点TD-AgTI-AgTH2细胞+-

体液免疫++

细胞免疫+-

回忆应答+-

产生抗体类型IgG为主IgM

举例细菌病毒等脂多糖,荚蛋白质抗原膜多糖等第二节特异性免疫应答（三）抗体产生的一般规律1.初次免疫应答特定抗原首次刺激机体,须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体,且产量低,维持时间短,很快下降，产生抗体以IgM类为主，亲和力低，特异性低。2.再次免疫应答(回忆应答)初次应答后，再次给予相同抗原刺激,则抗体出现的潜伏期明显缩短,抗体产量高,维持时间长，产生抗体以IgG类为主，亲和力高，特异性高。初次应答再次应答抗原TD或TI抗原

TD抗原潜伏期长短对数期

升高较慢升高较快平台期时间短，低维持时间长，高下降期较短较长抗体类型

IgM为主

IgG为主抗体亲和力低高再次应答意义：免疫应答的记忆性强而迅速的应答，抗感染免疫中发挥重要作用第二节特异性免疫应答第二节特异性免疫应答（四）体液免疫的生物学作用1．中和作用：抗病毒的中和抗体与相应病毒结合，阻止病毒吸附易感细胞；中和外毒素的毒性作用；SIgA在粘膜局部阻止细菌、病毒的侵入。2．调理作用：吞噬细胞的吞噬作用（IgGFc调理，补体调理）。3．ADCC效应：抗体可促进NK细胞等杀伤肿瘤细胞及被病毒感染的靶细胞。4．活化补体：抗原抗体复合物形成，通过经典途径激活补体，溶菌、溶细胞5．免疫损伤：IgE类抗体可介导Ⅰ型超敏反应；IgM与IgG与Ⅱ、Ⅲ型超敏反应有关。抗体的调理作用ADCC作用三、T细胞介导的细胞免疫应答

又称细胞免疫(cellularimmuneresponse)，是指在抗原刺激下，T细胞转化成为效应T细胞（致敏TH1细胞和致敏Tc细胞）发挥特异性免疫效应的过程。该免疫应答由TD抗原诱发。

CD4+TH细胞介导细胞免疫

CD8+Tc细胞介导（一）TH1细胞介导的细胞免疫应答TH1细胞主要针对外源性TD抗原发生细胞免疫，其过程有三个阶段1.抗原的识别与呈递、2.TH细胞的活化增殖与分化及3.TH1细胞发挥细胞免疫效应前两阶段与外源性TD抗原诱导体液免疫相同，第三阶段是活化的TH细胞分化为TH1细胞，释放IL-2，TNF及IFN等细胞因子，发挥细胞免疫效应。第一阶段：外源性TD-Ag的识别与呈递

机体外源性TD-AgAPC摄取降解为Ag肽APC内质网中合成MHCⅡ类分子CD4+T细胞Ag肽---MHCⅡ类分子复合物第二阶段：TH细胞的活化(双信号)(1)抗原信号：APC上Ag肽-MHCⅡ类分子与IL-4TH细胞上TCR--CD4分子结合(2)协同刺激信号：APC上B7(CD80)分子与TH细胞表面的CD28分子结合TH细胞活化IL-4IL-12TH2(HI)TH1(CI)第三阶段：TH1细胞发挥细胞免疫效应1.TH1细胞对巨噬细胞的作用（1）激活巨噬细胞

；（2）诱生并募集巨噬细胞

2.TH1细胞对淋巴细胞的作用TH1细胞产生IL-2等细胞因子,可促进TH1细胞,CTL等增殖,放大免疫效应。3.Th1细胞对中性粒细胞的作用TH1产生TNF-α和淋巴毒素，可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。效应：活化并吸引巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞向炎症部位聚集。免疫功能正常清除抗原性异物（细胞免疫效应）反应过于强烈造成组织损伤，（Ⅳ型超敏反应）（三）CD8+T细胞介导的免疫应答CD8+T细胞（CTL）主要针对内源性TD抗原，如病毒感染的细胞、肿瘤细胞。其过程包括内源性抗原的处理与呈递，CTL的活化及效应三个阶段。1.内源性TD-Ag的识别与呈递

内源性TD-Ag在靶细胞内降解为Ag肽靶细胞内合成MHCⅠ类分子CD8+T细胞(TC/CTL)Ag肽-MHCⅠ类分子与泛素结合，在其引导下Ag+TAP—异二聚体内质网结构变，孔道开放a链在内质网形成+钙连蛋白，保护a链复合物与分泌囊泡形式通过高尔基体糖基化入入胞质，胞吐至表面TAP:抗原处理相关转运蛋白内源性抗原的加工及提取过程

由病毒感染细胞或肿瘤细胞（靶细胞）合成的病毒抗原或肿瘤抗原为内源性抗原，经蛋白酶降解为小分子抗原肽，与自身的MHC-I类分子结合，形成内源性抗原肽-MHC-I类分子复合物，供CD8+T细胞识别。内源性抗原的提呈2.CTL细胞的活化(1)抗原信号：靶细胞上Ag肽-MHCI

类分子与CTL细胞上

TCR—CD8分子结合

(2)协同刺激信号：靶细胞上B7(CD80)

分子与CTL细胞表面的CD28分子结合CTL活化

(1)穿孔素细胞膜穿孔水及钙离子渗入细胞渗透性肿胀死亡（2）颗粒酶细胞凋亡（3）Fas抗原与FasL结合

细胞凋亡

（4）NTFCTL分泌NTF

细胞凋亡

3.特异性杀伤靶细胞（三）细胞免疫的生物学效应

1．抗感染作用针对胞内寄生菌、病毒、真菌及某些寄生虫感染。在未经特异性免疫的机体内，对胞内寄生菌多形成不完全吞噬，经免疫后若单独依靠体液免疫难以排除胞内菌，主要通过细胞免疫发挥作用。2．抗肿瘤作用CTL细胞可直接杀伤带有相应抗原的肿瘤细胞，该过程受MHC-Ⅰ类分子的限制；细胞免疫过程中产生的某些细胞因子(