2024循环外泌体相关生物标志物在结直肠癌诊断中研究进展要点（全文）

190万结直肠癌新发病例和90.4万死亡病例，占癌症病例和死亡人数的相关。早期(特别是在I期和Ⅱ期)诊断疾病，可以使患者的5年生存率达到90%,但60%的患者确诊时已处于疾病晚期(Ⅲ~IV期),导致预后外囊泡(extracellularvesicles,EVs)的一个亚型，直径从30到150改变血管通透性，促进免疫逃逸，促进转移前生态位的形成等(见图1)中的ncRNAs更稳定。当前，在基于血液的外泌体ncRNAs中，microRNAs(miRNAs)、环状RNA(circularRNAs,circRNAs)和长miRNAs是一种内源性，长度约为22个核苷酸的ncRNAs,能够通过转miR-let-7b-3p和miR145-3p组合后的AUC为0.901。整合三个exo-miRNAs,miR-let-7b-3p,miRmiR-185-5p识别晚期腺瘤和结直肠癌的AUC可达到0.737与0.887 高，miR-150-5p水平显著降低[20-21]。Teng等[22]研究发现晚期从等量的早期结直肠癌患者和匹配的健康志愿者中分离血浆来源的线显示miR-125a-3p用于预测结直肠癌的AUC为68.5,当miR-125a-3p和癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)组合后，可将AUC提高至85.5[23]。2.外泌体相关circRNAs 等[27]分析了50例结直肠癌患者和50例分结直肠癌患者和健康人的AUC为0.855,此外Li等[28]也发现：lncRNAs是一类长度超过200个核苷酸的转录本[29],由于缺乏完整AUC分别为0.72、0.77、0.75和0.75,都显示出对结直肠癌的高诊断0.892,敏感度为70.3%,特异度为94.4%,其水平还与结直肠癌区域志物[32]。Zhao等[33]证明，LNC02418用于区分结直肠癌患者与健康个体的AUC为0.89,可用于结直肠癌的早期诊断。单链DNA(single-strandedDNA,ssDNA)、mtDNA和病毒DNA等大量的可溶性DNA片段随之释放[35],更有利于PCR检测突变，对早敏度和特异度地检测到KRAS和BRAF等突变[36].据报道，产生KRAS著升高，在化疗后迅速消失[35]。外泌体gDNA也可以通过内吞或融合胞中的mRNA和蛋白质表达并影响受体细胞的功能。这可能用于解释结关于外泌体DNA的研究仍然有限，研究空间巨大。转移中的关键作用和潜在机制，使其受到了广泛关注。据外泌体数据库ExoCarta的统计，大约有10000种不同的外泌体蛋白质已被鉴定，并且其数量随着时间的推移还在逐渐增加[37]。外泌HSP90;(2)内体分选转运复合体(endosomalsortingcomplexrequiredfortransport,ESCRT)相关蛋白，包括ALG-2相互作用蛋susceptibilitygene101,TSG101)和液泡分选蛋白4(vacuolar1.外泌体膜蛋白MAC-IP)等[34],此外还有许多抗原和受体蛋白在外泌体膜表面表达，epithelial-mesenchymaltransition,EMT)过程中发挥着重要作用。大潜力[39]。Yoshioka等[40]开发的ExoScreen检测法研究发现，结直肠癌患者血清中CD9和另一种表CEA和碳水化合物抗原19-9(carbohydrateantigen19-9,CA19-9)更高，分别为0.669、0.622和0.820,表明外泌体蛋白作为肿瘤生物标志物和常规生物标记物相比更有诊断优势。最近一项使用免疫组化(immunohistochemistry,IHC)方法的研究表明，外泌体CD9和标[41]。Brocco等[42]的研究发现与健康对照组相比，晚期结直肠2.外泌体胞内蛋白外泌体胞内蛋白多作为功能蛋白存在，参与肿瘤细胞和肿瘤微环境 分析评估，ROC曲线下面积分别为0.93、0.96、0.9对照、早期和晚期肠癌患者[45]。Gheytanchi等[46]进行的一项涉及400多个样本的研究发现，外泌体蛋白TSG101水平在结直肠癌组织癌患者血清中强烈下调[47]。Sun等[48]还发现，与对照组相比，结直肠癌患者血浆外泌体中含有更高水平的糖基化纤维蛋白原β链1,β2-GP1),并且其特异度和敏感度比CEA和CA19-9更高，可能成三、循环外泌体相关脂质和代谢物标志物在结代谢通量来满足其生物合成和能量需求，以在TME中获得竞争优势。另 [49]。此外，某些代谢物往往比基因和蛋白质更早发生变化，可以更及时有效地反映机体状态的波动[50],因此代谢物可以充当识别疾病生物境的影响，还可以作为信号分子发挥生物活可以通过与其来源细胞的脂类组成进行比较提供其生物发生的相关信息，发挥生物标志物的作用[51],这些发现引发了人们对循环外泌体相关脂脂质双层膜由磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)、 酰胺和胆固醇组成[34],在维持外泌体结构完整性和功能方面起着至关生影响[52]。例如Deng等[53]研究发现外泌体鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)通过诱导Th17细胞介导其作用，组学分析还没有为结直肠癌的诊断提供明确的生物标志物。Bestard-Escalas等[55]对结直肠癌患者血浆外泌体进行脂质组学分析PI)和磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)的比例由34:1变为结肠病变患者的38:4,这些脂质种类的比例变化显示此外ElMallah等[56]对健康供体、转移患者和非转移患者血浆外泌体2.外泌体相关代谢物不多，研究空间巨大。Eylem等[57]针对结直肠癌来源的外泌体进行多组学研究发现，与对照组相比，结直肠癌患者血清中有31种代谢物的表达差异有统计学意义(P<0.05),能够区分结直肠癌和对照组，卟啉