2024地舒单抗用药人群拔牙围手术期管理的研究进展要点（全文）

折高风险的骨质疏松[1,2]。药物相关性颌骨坏死 药物相关性颌骨坏死(denosumab-relatedosteonecrDRONJ与双膦酸盐引发的MRONJ存在一定的相似性，患者发生面部肿胀及疼痛等症状[4]。二者的临床和影像学表现稍有不同，地舒单抗的药效机制与双膦酸盐类药物不同。的羟基磷灰石晶体具有高度亲和性，在骨组织内的半衰期可超过10年，制颌骨内血管生成，从而抑制骨吸收[7]。而地舒单抗则是选择性作用于RANKL,从而调控破骨细胞的分化、成熟、凋亡等过程，减少破骨细胞数量，地舒单抗不与骨结合，对骨重建的作用大多在停止治疗后6MRONJ的发病机制目前尚不明确，包括骨重建学说、口腔微生物感染学说、免疫抑制学说等多种假说[4,8,9]。其中骨重建抑制学说强调颌骨改建过程中破骨细胞与成骨细胞的功能耦终诱发MRONJ。血管生成抑制学说则认为双膦酸盐抑制颌骨内血管的生成，造成局部骨质缺血从而诱发MRONJ,然而该学说无法充分解释地舒相当，甚至高于后者[9]。2023年发表的一项真实世界研究显示，接受地舒单抗治疗的癌症患者24和48个月的累积发病率分别为5.7% [95%置信区间(95%CI)为4.2%~7.8%]和9.8%(95%CI为7.6%~12.7%)[10]。近年来，一些研究对肿瘤骨转移患者使用地舒单抗与双膦酸盐类药物的颌骨坏死风险进行对比。2021和2022年的于静脉注射唑来膦酸组[风险比(HR)分别为6.53(2.62~19.12)和2.34(1.17~5.01)][11,12]。此外，一项中国台湾地区的回顾有10例(7.6%)在用药期间发生DRONJ,且累积发病率随用药时间的风险波动范围较大(0.04%~0.3%)[9,14,15]。一项大型队抗治疗的患者与使用双膦酸盐的患者之间的发病率比值可达6.3出，地舒单抗组与双膦酸盐组的风险比约为0.581(95%CI为0.33~1.04,松患者接受双膦酸盐-地舒单抗序贯治疗时的MRONJ发病率为13%(95%CI为3%~22%),而单独应用双膦酸盐治疗时MRONJ发病率仅为5%[18]。序贯治疗或患者在接受地舒单抗治疗前有过双膦酸盐治疗史，原发病种类、用药时长等[19]。自发性MRONJ或拔牙后出现MRONJ的患者普遍存在口腔卫生不良的问题，各种口腔局部炎症与一项纳入128例接受地舒单抗治疗患者(原发病为肿瘤或骨质疏松)的队值比(OR)为2.46(1.12~5.40)]、根尖周炎[OR为2.04(0.92~4.51)]和使用义齿[OR为2.74(1.20~6.28)][20]。另一项多中心研除根尖周炎[OR为14.13(3.06~65.29)]、地舒单抗用药≥18个月[OR为4.69(1.34~16.49)]以外，显著因素还包括患牙在术前的局部炎症表现[OR为243.77(11.03~5390.17)],即出现疼痛、红肿、脓性分骨质的影像学异常是MRONJ发生的显著危险因素[HR为3.05以及根尖周反应性的骨密度增高等[22]。治疗是MRONJ的危险因素[HR为2.184(1.130~4.221),P=0.020],义齿的重做[23]。预防性干预对降低MRONJ风险有重要意义。有趣的是，2023年一项纳入511例接受唑来膦酸或(和)地舒单抗治疗患者MRONJ发生率分别为17.7%和7.2%(P=0.0002)[24],死组患牙根尖周致密性骨炎的比例显著高于未坏死组(分别为58.3%和症和无保留价值的患牙应谨慎地予以预防性拔腔炎症控制及口腔健康维护，尽可能避免迁延助于降低抗骨吸收治疗后颌骨坏死的风险，也年至1年内完全消除，采用地舒单抗治疗的患者停药是否有更大收益?2020年的一篇系统综述提示，此前研究均未反映出地舒单抗停药能使肿瘤或骨质疏松患者在降低骨坏死风险或治疗骨坏死方面受益[25]。另一项多中心研究分析了停药和其他潜在风险因素对地舒单抗治疗的肿瘤患者拔牙后DRONJ发病率的影响，结果显示停药1~6个月对DRONJ发病率无显著影响，故短期停药的有效性依然存疑[21]。部分早期病例研究表明停药1年以上在治疗DRONJ方面的有效性[26],拔牙围手术期停用地舒单抗的收益尚未得到单独评估[21]。但可以其在1年内骨质流失更迅速，相应的不良事件风险也将大大增加[27]。率无显著影响[28]。1d各静脉注射1000万UI青霉素的抗生素治疗方案，1例患者发生骨坏死，但并未给出具体方案[30]。Cabras等[31]一项系统综述分析了使用双膦酸盐和(或)地舒单的备选方案；给药方式多为口服，药量为阿莫西林2~3抗菌液有氯己定、过氧化氢及聚维酮碘等[33]。此外，拔牙前1周膜愈合，从而降低骨坏死风险[34,35]。地舒单抗用药人群在拔牙伤口[29]。一项病例系列包含19例地舒单抗治疗患者(共40颗患牙),术中均进行牙槽骨边缘磨平与修整并闭合所有创面，结果92.5% (37/40)拔牙位点实现愈合，3个拔牙位点发生并发症，仅出现1例的重要性[32]。因此，从防范颌骨坏死的角度考虑，建议对地舒单在不断探索的手段之一。自体血小板浓缩物(autologousplateletPRF)、浓缩生长因子等。2020年的一项系统综述回顾了8项APC用于迟恢复的风险(P=0.02)。Poxleitner等[38]一项临床试验显示，在抗骨吸收治疗的骨质疏松患者中，拔牙后使用PRF填塞而不实现软组者均未发生MRONJ,同样存在阳性样本量不足的问题。因此，拔牙窝填塞APC的临床优势仍需进一步评估，在临床实践中应综合患者具尽管地舒单抗治疗患者的颌骨坏死发病率略高，但在预后方面，DRONJ的治愈率和治愈时间均优于双膦酸盐引发的MRONJ。在多数研究中MRONJ的治愈被定义为伤口的黏膜愈合[39,40]。研究表明，使用地舒单抗的前列腺癌患者在发生MRONJ后的12个月内病灶完全缓解率可达70.5%,而使用双膦酸盐仅为22.9%[41]。一项随访4.7年的研究显示地舒单抗相关MRONJ的中位治愈时间为1.12年，而唑来的治愈率(0)也显著低于单用治疗组(28.8%)[42]。在骨坏死的复发方面，一项乳腺癌队列MRONJ发病的10例患者中7例治愈，而在后续地舒单抗给药中，又有2例出现复发性颌骨坏死[13]。预后的因素[41]。癌症患者接受抗骨吸收治疗的同时也常伴随抗癌低。使用抗血管内皮生长因子受体药物时治愈率为1/14,使用抗表皮生长因子受体药物治愈率为1/8,而未使用这些靶向药的患者治愈率为36.8%似，目前MRONJ治疗策略主要包括保守治疗和手术治疗[4,8,43]。一项研究评估手术治疗DRONJ