美国肾脏病基金会制定的有关儿童慢性肾脏疾病的应用指南

美国肾脏病基金会制定的有关儿童慢性肾脏疾病的应用指南慢性肾脏疾病(chronickidneydisease,CKD)严重危害儿童和青少年健康,据美国报道其患病率有增加趋势[1,2]。CDK的主要后果不仅是进展为肾衰竭,且也增加心血管疾病的危险,使患者预后差、花费高,但近年来证据表明如果早期予CKD患者治疗,可改善其预后[3]。因此,2002年美国肾脏病基金会(NationalKidneyFoundation,NKF)就如何早期发现CKD患者、分期、评估及治疗等问题颁布儿童和成人慢性肾脏疾病的K/DOQI(kidneydiseaseoutcomesqualityinitiative,肾脏疾病患者生存质量)临床实践指南。下面就适用于儿童和青少年的K/DOQI指南介绍如下[1,4]。

一、CKD的定义和分期

通过早期发现和治疗CKD不良预后常能被预防或延缓,且通过常规实验室方法能早期发现。基于肾脏损害的存在和肾功能水平(肾小球滤过率,GFR)可确定CKD,与原发疾病诊断无关。基于肾功能水平,并根据K/DOQI指南的CKD分期标准对CKD患者进行分期见表1,与原发疾病诊断无关。指南将CKD定义为肾脏损害存在或者GFR<60mL/(min·1.73m2)持续3个月或更长,与原发疾病诊断无关。CKD患者应符合以下2条标准之一:1.肾脏损害即肾脏结构或功能异常,≥3个月,伴或不伴GFR下降,有以下1项或多项特征:(1)血液或尿液成分异常;(2)影像学检查异常;(3)肾脏活检异常。2.GFR<60mL/(min·1.73m2),≥3个月,伴或不伴上述肾脏损害其他表现。肾脏损害常通过存在于血、尿或影像学中指标来识别,而不是通过肾活检,其中特别强调持续蛋白尿作为一个非常重要肾脏损害指标。定义中CKD包括GFR正常和GFR<60mL/(min·1.73m2)而无任何其他肾损害证据。前者理由是实际的肾脏损害常发生在GFR下降前,且这些人正处于增加的CKD不良预后危险中;后者理由是肾功能降至该水平以下表示至少正常肾功能50%丧失,这也是CKD并发症开始增加的一个水平,5种不同CKD分期一般与预期CKD并发症严重程度和性质相符。肾衰竭(CKD5期)定义为GFR<15mL/(min·1.73m2),或需开始肾脏替代治疗(透析或移植)。用GFR水平作为这个指南基点,是因为GFR为总体肾功能最佳测量方法。然而,对具体患者,特别是儿童和青少年GFR值的正确评价,需要了解GFR正常值随年龄、性别和体积差异而变化。青壮年GFR正常值为120~130mL/(min·1.73m2),而在婴儿早期GFR正常值,即使经体表面积校正后,要比该值低多;其后至2岁,GFR随体积增加而增加。因此,表1中用来定义CKD5个期GFR范围仅适用于2岁及以上者。国外应用不同年龄段GFR的正常范围见表2。表1CKD的NKF-K/DOQI分期分期GFR*描述管理计划△1≥90肾脏损害伴正常或治疗原发和伴病症升高GFR延缓CKD进展,降低心血管疾病风险260~89肾脏损害伴GFR轻评估CKD进展概率度减低330~59GFR中度减低评价和治疗并发症415~29GFR严重减低准备肾脏替代治疗5<15(或透析)肾衰竭肾脏替代治疗*GFR单位mL/(min·1.73m2);△列于表中的CKD更严重阶段的管理计划也包括表中较轻阶段的管理计划表2儿童和青少年GFR的正常值(x±s)年龄(性别)GFR[mL/(min·1.73m2)]1周(男和女)41±152~8周(男和女)66±25>8周(男和女)96±222~12岁(男和女)133±2713~21岁(男)140±3013~21岁(女)126±22

虽然CKD定义和分期不包括高血压,但应注意是,无论是在儿童还是青少年,高血压均是CKD的一个常见结果,可能是CKD存在的一个指标;CKD和高血压患者肾功能丧失和发生心血管疾病风险更高。因此,高血压患儿和青少年应仔细评价是否存在CKD。

二、对CKD患者评估和治疗

对CKD患者评估和治疗首先需要理解以下几个独立但又有联系的概念:诊断、伴随病症、疾病严重程度、并发症、肾功能丧失和发生心血管疾病的风险。

CKD患者应评估确定:诊断(肾脏疾病的类型);伴随病症(如高脂血症);严重程度:根据肾功能水平来评定;并发症,与肾功能水平相关;肾功能丧失的风险;发生心血管疾病的风险。CKD治疗应包括:基于诊断的特异性治疗;伴发情况的评估和处理;减慢肾功能丧失;预防和治疗心血管疾病;预防和治疗肾功能减低并发症(如高血压、贫血、酸中毒、生长障碍);肾衰竭治疗准备;如有尿毒症体征和症状,透析、移植等肾功能替代治疗。

根据K/DOQI分类标准确定疾病分期,对每例患者制定临床管理计划。在随访中均应对药物治疗进行回顾,以便依据肾功能水平调整药物剂量,发现药物对肾功能或CKD并发症可能的不良反应及发现药物间的相互作用,如果可能,可进行治疗药物的监测。CKD患者应转诊给专家,以便会诊和综合管理。GFR<30mL/(min·1.73m2)的患者应转诊给儿科肾脏病专家。虽然对GFR<30mL/(min·1.73m2)的患儿转诊是必要的,以便启动关于肾脏替代治疗的恰当教育,但制定指南儿科专家们推荐所有具有CKD证据儿童,尤其是那些GFR<60mL/(min·1.73m2)的患儿,应转诊给儿科肾脏病专家,会诊他们的评估和治疗问题。

确定患者的CKD分期有利于临床管理计划构建,以便改善预后。表1列出的管理计划中,原发疾病特异性治疗要依靠诊断,对每个患者均应彻底寻找引起肾脏疾病可逆性病因;管理计划的其他部分要依靠肾脏疾病分期,而与原发疾病诊断无关。肾脏疾病特异性诊断均依靠病理学和病因学,鉴别诊断则要依靠病史、体格检查和实验室资料,有时确诊困难,需要肾活检。

三、CKD高风险的个体

一些无肾脏损伤且GFR正常或升高个体处于发展为CKD的高风险中。

1.根据临床和社会人口统计学因素,作为常规健康体检的一部分,所有个体均应被评估、确定他们是否处在发生CKD的高风险中。2.发生CKD高风险的个体应检测肾脏损伤的指标,评估GFR水平。3.对发现CKD的个体进行评估和治疗。4.风险增加但无CKD的个体,如果适当,劝告其接受降低风险因素方案,且重复定期评估。

目前,无系统地CKD高风险儿童和青少年流行病学研究,CKD高风险人数很可能超过了已知患有CKD的人数。具有发展为CKD高风险的儿科患者如下:多囊肾或其他遗传性肾病的家族史患儿;低出生体质量儿;围生期缺氧致急性肾衰竭或其他急性肾脏损伤病史儿童;肾发育不良或发育不全患儿;尿路疾病,尤其是梗阻性尿路疾病患儿;膀胱输尿管返流伴复发性尿路感染和肾瘢痕形成患儿;急性肾炎或肾病综合征史患儿;溶血尿毒综合征史患儿;过敏性紫癜史患儿;糖尿病患儿;系统性红斑狼疮患儿;高血压史患儿,如在新生儿期肾动脉或肾静脉血栓形成所致。

四、GFR的评估

GFR是评估肾功能水平最好的指标。在儿童和青少年,应用考虑到血肌酐(Scr)水平、身高和性别的预测公式评估GFR。不应单独用Scr水平来评价肾功能水平。临床实验室在报告Scr水平测量结果的同时,应该用预测公式报告对GFR的评估。自动分析仪生产商和临床实验室应采用国际统一的标准规范Scr水平测定方法。与用预测公式比较,用定时尿液收集(如24h)的方法测定的肌酐清除率(Ccr)不会改进对GFR的评估。24h尿液样品可为以下几项提供有用的信息:1.对有特殊饮食摄入(素食、补充肌酸)或肌容量(截肢、营养不良、肌肉萎缩)个体进行GFR评估;2.对饮食和营养状况的评估;3.需要开始透析。

在临床实践中,通常用Ccr或Scr水平评估GFR。然而,测定Ccr需收集定时尿样,很不方便,且常不准确。Scr水平除受GFR影响外,还受其他因素影响,特别是受Cr产量影响。Cr产量与身体大小、尤其是肌容量有关,这就导致Scr在不同年龄儿童之间有较大差异,在正常人Scr有相对宽范围。许多患儿在Scr升高超过正常上限前,GFR就下降到约正常值的1/2。所以,单独用Scr测定肾功能,很难准确估计到肾功能水平或发现早期CKD。

儿科患儿用Scr评估GFR准确性可通过用考虑到患儿身高、年龄和性别预测公式加以改善。然而,肌酐标准化的实验室间差异可造成对GFR估计误差高达20%,这一误差可能对接近正常Scr水平个体有临床意义。在各种已建立的预测公式中,Schwartz公式和Counahan-Barratt公式应用最为广泛,Schwartz公式:Scr[mL/(min·1.73m2)]=0.55×身高(cm)/Scr(mg/dL)(n=186);Counahan-Barratt公式:GFR[mL/(min·1.73m2)]=0.43×身高(cm)/SCr(mg/dL)(n=108)。Schwartz公式和Counahan-Barratt公式中所引用的2个常量(分别为0.55和0.43)间差异可能是不同Cr测量方法所致。在Schwartz公式中:>1岁,常量为0.45;青少年男性,为0.7;Scr由μmol/L转换为mg/dL时,需乘以0.0113。

在评价Schwartz公式预测GFR准确性的一系列研究中,大部分结果显示Schwartz评估GFR和测量的GFR之间有差异:平均差数-0.4~10mL/(min·1.73m2),标准差2~20mL/(min·1.73m2);随GFR下降,Schwartz公式过高估计GFR增加。Counahan-Barratt公式有相似的评价结果。但尽管这样,Schwartz公式和Counahan-Barratt公式与麻烦且经常不准确的24h尿样法比较,还是优于后者,且为儿童GFR评估提供更切实可行方法。24h尿液收集对选择性测量患者总氮、电解质和其他物质的排出量是有帮助的。

指南建议将来实验室在测量儿童Scr水平同时也应该计算并报告用上述预测公式估计出GFR。实验室依据最少临床信息计算的GFR比要求每个医师用公式计算要可靠、更可信。为能将此有效地实施,临床实验室需要解决如何获得预测公式所需要额外信息(如患者身高),什么信息应该在报告中额外列出,如不同年龄、性别正常值及K/DOQICKD分期GFR水平。指南也希望更进一步开展研究,以制定更为准确且简单方法来评估GFR。

五、蛋白尿的评估

正常人尿液中排出少量蛋白,尿蛋白排泄持续增加通常是肾脏损害的一个指标。排出蛋白的种类取决于肾脏疾病类型,如清蛋白排泄增加是糖尿病、肾小球肾炎或高血压致CKD的敏感指标,而低分子量球蛋白排泄增加则是一些小管间质性疾病敏感指标。指南中,“蛋白尿”一词是指尿中清蛋白、其他特异性蛋白或总蛋白排泄增加;“清蛋白尿”专指尿中清蛋白排泄增加;“微量清蛋白尿”则指尿中清蛋白排泄超过正常值、但不能被检测总蛋白试纸法检测到。

在大多数情况下,儿童和青少年的非定时(“一次尿”)尿样应被用来检测和监测蛋白尿。为了这些评估而去定时尿样收集(整夜或24h)通常是没必要的。首选清晨第1次尿,但如果不可能,随机尿液也是可以接受的。尿试纸筛查可用于检测蛋白尿:1.标准尿试纸可用于检测总尿蛋白的增加;2.清蛋白专用试纸可用于检测清蛋白尿;3.试纸检测尿蛋白阳性(+以上)患儿应在3个月内通过定量测定证实蛋白尿(蛋白/Cr比值或清蛋白/Cr比值)。间隔1~2周,2次或多次定量检测阳性患者应被诊断为持续性蛋白尿,并进行进一步评估。

不伴糖尿病儿童的特别指南:1.当筛查儿童CKD时,应用一次尿尿样测定总尿蛋白,方法可用:标准尿试纸;总蛋白/Cr比值。2.如最初用随机尿样发现蛋白尿,须通过重复测定清晨第一次尿样排除直立性蛋白尿。3.当监测CKD儿童蛋白尿时,应该用一次尿尿样测定总蛋白/Cr比值。

伴糖尿病儿童特别指南:1.当筛查有5年或以上糖尿病病史青春期后儿童时,应该用一次尿的尿样测定清蛋白,方法可用:清蛋白专用试纸或清蛋白/Cr比值。2.筛查和监测其他糖尿病儿童,应遵循不伴糖尿病儿童的指南。

最常应用检测蛋白尿方法是尿试纸法,这一方法主要是用来检测清蛋白,而低分子量蛋白则检测不到。相反,当临床实验室检测“总蛋白”时,所用方法除能检测清蛋白外,还能检测到低分子和高分子量球蛋白。24h尿蛋白测定一直是定量评价蛋白尿“金标准”,一次尿尿蛋白或清蛋白/Cr比值测定是一种替代方法见表3,该比值方法能修正由于水化作用所致的尿蛋白质量浓度差异,且比定时尿液收集法更方便。一些研究证实,一次尿尿蛋白或清蛋白/Cr比值为尿蛋白排泄率或清蛋白排泄率提供准确评估。多数情况下,一次尿而不是定时收集的尿样,应用于检测和监测儿童和青少年的蛋白尿,又因为尿蛋白水平在1d中会有很大的变化,故首选一次尿尿样为清晨第1次尿。

在大规模的筛查研究中,检测随机一次尿样时,正常儿童蛋白尿患病率为5%~15%,但重复尿液测定确发现这些儿童中持续性蛋白尿并不常见,多数有蛋白尿但不持续儿童被认为有一过性蛋白尿,常与发热、应激和运动有关的一种良性情况。

直立性蛋白尿指儿童仅在直立时才有尿蛋白异常增高,如患者非卧床,重复尿液检测时常持续存在。最常发生于学龄儿童,常致尿蛋白/肌酐比值在0.5~1.0。随访研究表明,几乎直立性蛋白尿均为良性,不需要特异性治疗,详见有关直立性蛋白尿儿童评估资料。

微量清蛋白尿测定在儿童糖尿病患者中越来越重要,许多实验室均提供方便且敏感的低~中量清蛋白尿检测方法(通常报告为mg清蛋白/g肌酐)。表3儿童和青少年尿蛋白/肌酐比值和尿清蛋白/肌酐比值比较尿蛋白/肌酐比值(mg/mg)尿清蛋白/肌酐比值(mg/g)说明试纸蛋白阳性患儿蛋白尿对有5年以上糖尿病病史半定量评估的青春期后患者进行CKD风险评估正常范围2岁及以上儿童<0.2清晨第1次尿<306~24个月小儿<0.5评论最简单定量蛋白尿的方法,对有微量清蛋白尿的糖尿阳性结果也见于低分子量病患者应加强治疗,以预防蛋白尿儿童CKD进展

六、除蛋白尿以外的CKD指标

除蛋白尿外肾脏损害指标包括尿沉渣异常和影像学异常。1.CKD患儿和有发展为CKD高风险儿童应行尿沉渣或试纸法检测尿红细胞和白细胞。2.CKD患儿和筛选有发展为CKD高风险儿童应作影像学检查。3.尽管一些新尿指标(如小管或低分子量蛋白和特异性单核细胞)显示有实用希望,但目前还不能用于临床决策。

尿沉渣检测、肾脏影像学检查和临床表现可提示不同类型CKD,包括肾小球、血管、小管间质和肾脏囊性疾病。尿沉渣镜检,特别是结合蛋白尿判定,对发现CKD和鉴别肾脏疾病类型很有用。尿试纸对检测红细胞(血红蛋白)、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞(白细胞酯酶)及细菌(亚硝酸盐)很敏感。但试纸不能检测尿中小管上皮细胞、脂肪或管型,且不能检测结晶、真菌或寄生虫。选择尿沉渣或试纸法检测取决于所考虑肾脏疾病类型。影像学检查异常可提示血管、尿路或肾实质疾病。指南推荐多数CKD患儿和有发展为CKD高风险儿童均应行影像学检查,其中超声检查在某些情况下尤其有用,且无放射线或造影剂风险;有些有创性检查,如排泄性膀胱尿路造影和肾穿刺活检,在部分病例也是必须的。此外,血中特殊问题,如肾小管酸中毒或肾性尿崩症,提示是CKD临床表现。

参考文献:

[1]HoggRJ,FurthS,LemleyKV,etal.Nationalkidneyfoundation′skidneydiseaseoutcomesqualityinitiativeclinicalpracticeguidelinesforchronickidneydiseaseinchildr