TCACM 1607-2024 中药制药过程质量控制技术指南

ICS11.020CCSC05团 体 标 准T/CACM1607—2024中药制药过程质量控制技术指南TechnicalguidelinesforqualitycontrolofChinesemedicinemanufacturingprocess2024-06-11布 2024-06-11中华中医药学会发布T/CACM1607—2024T/CACM1607—2024II目 次前言 Ⅱ引言 Ⅲ112范引文件 13语定义 14本则 25值递 26药程料 2药程数 3药程常控法 38.1一要求 38.2放控制 38.3终控制 38.4前控制 48.5反控制 49程制法应用 410心产备要求 611药程量制其他点 611.1持改进 611.2管结合 6附录A（料）量递 7附录B（料）终制和馈制 13附录C（料）前制 17参考献 23T/CACM1607—2024T/CACM1607—2024IIII前 言GB/T1.1—20201请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由中华中医药学会归口。本文件主要起草人：程翼宇、龚行楚、李正、刘雳、熊皓舒。T/CACM1607—2024T/CACM1607—2024IIIIII引 言20202020T/CACM1607—2024T/CACM1607—2024PAGEPAGE10中药制药过程质量控制技术指南范围本文件适用于中成药企业建立生产过程的质量控制体系。注：食品和保健品生产企业的质量控制可参考使用本文件。（AQ/T9006企业安全生产标准化基本规范ISO10012测量管理体系测量过程和测量设备的要求（Measurementmanagementsystems--Requirementsformeasurementprocessesandmeasuringequipment）药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部）下列术语和定义适用于本文件。3.1中药药程量制 qualitycontrolofChineseMedicinemanufacturingprocess3.2关键量性 criticalqualityattribute对药品质量会产生较大影响的质量属性，或是法规、强制性标准严格限定的指标。证获得期望的药品质量。3.3关键数 criticalparameter改变后能显著影响药品关键质量属性的参数。注：关键参数可以是工艺参数、物料参数、环境参数或设备参数等。3.4参数化围 optimizedparameterranges3.5量值递 quantitytransfer中药生产规程中关键物料参数的量值在制药全流程各工序的逐级传递，包括物料平衡的递次量传。中药制药过程质量控制宜遵守以下基本原则：中药制药过程质量控制的目标之一是确保制药过程中的量值传递符合预期。附录A给出了量值传递的示例。在制药过程中需要专门控制其质量标准的物料称为关键物料。确定关键物料时需要考虑上游的控（2010》（（2010（当过程物料质量属性的测量值达到目标值时，或者制药过程参数达到规定值（如提取时间等）时，//附录B给出了终点控制的示例。C反馈控制是根据制药过程已有结果或效果对过程进行控制的方法。准确检测制药过程是成功实施附录B给出了反馈控制的示例。1表1 中制过控常见法中药制药工艺环节过程参数控制方法切制基于饮片厚度的反馈控制基于药材含水率的浸润终点控制炒制基于颜色、气味、声音等的反馈控制基于指标成分含量的终点控制粉碎基于药材粉碎目数的反馈控制提取基于提取温度、时间的终点控制基于药效成分提取率的终点控制基于主成分得分、霍特林统计量（HotellingT2）等过程特征的过程参数反馈控制基于渗漉液成分浓度的反馈控制（适用于渗漉提取的情形）基于渗漉液体积的终点控制（适用于渗漉提取的情形）表1 中制过控常见法续）中药制药工艺环节过程参数控制方法浓缩基于密度的终点控制基于体积的终点控制基于总固体含量的反馈控制醇沉基于醇沉温度、加醇时间、搅拌时间的前馈控制基于静置时间的终点控制基于药效成分/总固体保留率的加醇量反馈控制基于非药效成分去除率的加醇量反馈控制基于药效成分/总固体保留率的静置终点控制基于非药效成分去除率的静置终点控制基于主成分得分、霍特林统计量（HotellingT2）等过程特征的过程参数反馈控制基于浓缩液体积和乙醇浓度确定加醇量的前馈控制干燥基于干燥时间的终点控制基于物料水含量、（挥发性）药效成分的反馈控制柱色谱、萃取等纯化工艺基于药效成分含量的终点控制基于主成分得分、霍特林统计量（HotellingT2）等过程特征的过程参数反馈控制提取分离中间体实时放行制剂混合工艺基于混合均匀度的终点控制制粒（含流化床制粒反馈控制干法制粒：基于颗粒得率、颗粒溶化性的制粒过程参数反馈控制包衣基于包衣片面缺陷成像的反馈控制基于包衣片面成像的终点控制灭菌基于灭菌温度、灭菌时间的参数终点控制颗粒剂制剂工艺基于粒径/粒径均匀度/堆密度的制粒过程参数反馈控制基于水分含量的干燥终点控制片剂制剂工艺基于片剂片重、硬度、抗张强度、崩解时限、脆碎度的压片过程参数反馈控制丸剂制剂工艺基于丸径/丸形的制丸过程参数反馈控制滴丸剂制剂工艺基于丸形/丸径/丸径均匀度的滴制过程参数反馈控制注射液制剂工艺基于总固体含量的配液过程参数反馈控制基于灌装量的灌装过程反馈控制基于密封性的轧盖外包过程反馈控制口服液制剂工艺基于总固体含量的配液过程参数反馈控制胶囊剂制剂工艺基于胶囊重量差异的灌装过程参数反馈控制GMPGVPISO10012AQ/T9006附 录 （资料性）量值传递本附录以金银花提取物制备工艺为例，给出了根据工艺处理前后酚酸和总固体等成分的传递情况判断关键工艺的示例。金银花提取物制备工艺流程框图见图A.1。步骤如下：（1）100g（4）；（5）；（5）4（7）（8）图A.1 银提物备工流图34（HPLC）（NCA（C（f、B（AA（A（CA等773批金银花提取物制备过程样品分析结果见表A.1。由表可知，随着制备过程的进行，中间体中总有机酸质量逐渐降低，总固体质量逐渐降低，总有机酸纯度逐渐提高。表A.1 银提物备过样分结果批次物料编号物质质量mg/100g药材总有机酸纯度/%NCACAYCACfACABCAACAC总有机酸总固体（×103）B1（1）53.6304964.512.642.0153039351451005.15（20216372483361032.711.0（3）145222927312.5185438481376433.811.1（4812814941017937.1025.2（5012914839017578.1521.6（6）28.218775.235.71141393769552.1245.0（7）31.319276.635.81081103318851.9944.5（8）27.518168.731.11061143278551.7349.4B2（1）53.6304964.512.642.0153039351451005.15（2）144210626819.2168393448354630.011.8（3）166210729812.7185352451357236.29.86（4114115043618738.4622.1（5914114841618328.3921.8（6）28.018476.833.61211383909722.2842.7（7）29.918676.232.11151073398851.8149.0（8）28.917370.530.01061043138251.7347.5B3（1）53.6304964.512.642.0153039351451005.15（2）122217326213.0177458507371338.59.64（3）136220226613.4182451503375436.510.3（4813416543918237.2825.0（5313416342417817.6223.4（6）23.717466.931.11091433749221.9048.5（7）27.718670.431.51071113338671.7050.9（8）29.517870.933.31011073078271.7347.73A.2A.21867mg152229.6%A.2b）27.9g银花提取物制备过程中，提取和石硫醇法纯化工艺中总有机酸质量的变化量和总固体质量的变化量均高于其他工艺，对最终产品的物质质量影响较大，可认为是关键工艺。a）各工艺总有机酸质量变化量b）各工艺总固体质量变化量图A.2 工的质量变量状图3A.2表A.2 料中体最终品成例批次物料编号组成比例%NCACAYCACfACABCAACACB1（1）0.05363.050.06450.01260.04201.530.393（2）0.5786.181.0100.6621.141.48（3）0.4296.590.8070.03710.5461.301.42（4）2.408.703.910.5461.802.095.78（5）2.137.463.330.4541.591.824.79（6）1.338.813.541.685.356.5617.7（7）1.589.673.861.805.445.5516.6（8）1.5810.53.971.806.106.5718.9B2（1）0.05363.050.06450.01260.04201.530.393（2）0.4797.030.8930.06410.5621.311.50（3）0.4585.810.8230.03510.5090.9721.25（4）2.117.533.490.431.661.775.15（5）2.147.433.420.421.691.764.95（6）1.238.103.371.475.326.0817.1（7）1.6610.34.221.786.365.9418.8（8）1.679.954.061.736.125.9818.0表A.2 料中体最终品成例续）批次物料编号组成比例%NCACAYCACfACABCAACACB3（1）0.05363.050.06450.01260.04201.530.393（2）0.3175.640.6800.03370.4611.191.32（3）0.3736.040.7290.03670.4991.241.38（4）2.178.563.690.491.842.276.03（5）2.087.973.400.451.762.135.56（6）1.259.183.521.635.757.5119.7（7）1.6210.94.131.856.286.5119.6（8）1.7010.24.091.925.816.2017.7（A.1）Pearson（A.2）（A.3）𝑃𝑘，𝑖

=样品中标成𝑖的量×100% （A.1）样品总固体含量1∑𝑛

，𝑖̅

𝑃𝑓，𝑖̅𝑟=𝑛−1

𝑖=1

)(𝑆𝑓

) （A.2）∑𝑛

(𝑃

×𝑃 )𝑐𝑜𝑠(𝜃)=

𝑖=1

…………（A.3）√∑√∑𝑖=1

2 𝑛×√×√∑

𝑃𝑓，𝑖2式中：2n𝑃𝑘，𝑖——第k个中间体中指标性成分i的纯度；̅𝑃̅𝑘̅——第k个中间体所有指标性成分纯度的均值；𝑆𝑘——第k个中间体所有指标性成分纯度的标准差；𝑃𝑓，𝑖——最终产品中指标性成分i的纯度；𝑓𝑆𝑓——最终产品中所有指标性成分纯度的标准差。A.3（6）0.2（4.27。图A.3 料中体最终品成例相系数化势图A.4（4）（60.1图A.4 料中体最终品成例夹余弦变趋图相关系数法和夹角余弦值法均反映出石硫醇法纯化、正丁醇萃取为中间体与最终产品组成比例相似度提升最高的工艺。因此根据相似度变化量可认为石硫醇法纯化与正丁醇萃取为关键工艺。3A.5A.5A.5b）24.9%13.7%a）各工艺总有机酸纯度变量 b）工艺有机酸纯度总变化量图A.5 工纯变量柱图29.6%36.3%花提取物制备过程的关键工艺为提取、石硫醇法纯化和正丁醇萃取。附 录 B（资料性）终点控制和反馈控制概述本附录以丹参多酚酸盐注射液的聚酰胺柱色谱工艺为例，给出了基于在线紫外光谱的柱色谱过程的终点控制方法的示例。本示例建立了用紫外光谱快速测定流出液中丹酚酸B（SaB）含量的模型，并将该模型用于实现SaB的定量收集和洗脱终点的判断。因为基于定量收集量或者洗脱液浓度判断终点都是基于过程中的检测结果决定后续操作，所以也属于反馈控制。SaB8.1～4aB71HPLCSaBSaB5～8表B.1 验计实验编号物料编号描述目的1M1HPLCSaB紫外光谱建立SaB的紫外分析模型2M23M34M45M4HPLCSaB量验证在线分析方法6M57M68M6浓度提高50%验证在线分析方法（0.5mL/min19.5mL/min（0.5140s/扫描紫外光谱（波长范围230nm～400nm，波长间隔1nm）。注：图中字母代表含义如下：L—丹参上样液；W—水；E0.%NHO3水溶液；R—再生液（9%乙醇；D—在线稀释用水；PP—蠕动泵；PCCP—恒流泵；DMUV图B.1 线释外测装示图B.2740min～120min80min注：阶段-时间轴标签含义：L—上样；W—水洗；E—洗脱；数字表示时间。图B.2 色过的外光图SaB1～4PLSSaB处理的原始光谱。使用Unscrambler10.1Matlab7.9PLSSaB次验证将一个实验批次的样本作为验证集，其余三个批次的样本作为训练集。保留4个主成分时，R2=0.9963，RMSECV=0.1453SaB230nm～400nm5～8SaBHPLC（5M446～8M5M61～4SaB850%SaB建立的定量模型具有较好的外推能力。注：（a）图为建模批次包含该批上样物料，（b）图为建模批次不包含该批上样物料。图B.3 线外定的SaB量离线HPLC测的SaB含量SaBSaBSaBSaB8.9SaB（SaB90072070mgSaB61970mgSaBSaB820min～48min900mgSaBSaBSaB图B.4 线定的SaB含量分得的SaB脱总量附 录 C（资料性）前馈控制概述本附录以丹参注射液的醇沉工艺为例，给出了建立醇沉工艺参数前馈控制方法并对其应用效果进行验证的示例。C.1（X，Z，（CQAs）xnewznew预图C.1 馈制施骤MKMJMCQAsxnew（1×K）Lox,kHix,kkznew（1×J）znew,jjHiz,jLoz,jjydes,iiCQAHides,iLodes,iiCQA注：以上符号中，斜体字母表示数值标量，小写黑体字母表示向量，大写正体字母表示矩阵。CQAs3Box-Behnken见表3（0.44g/g）表C.1 因三平Box-Behnken实设计标准编号水含量g/g乙醇浓度v/v加醇速度mL/min醇料比mL/gDOE10.440.92202.1DOE20.500.92202.1DOE30.440.98202.1DOE40.500.98202.1DOE50.470.95161.7DOE60.470.95241.7DOE70.470.95162.5DOE80.470.95242.5DOE90.440.95201.7DOE100.500.95201.7DOE110.440.95202.5DOE120.500.95202.5DOE130.470.92162.1DOE140.470.98162.1DOE150.470.92242.1DOE160.470.98242.1DOE170.440.95162.1DOE180.500.95162.1DOE190.440.95242.1DOE200.500.95242.1DOE210.470.92201.7DOE220.470.98201.7DOE230.470.92202.5DOE240.470.98202.5DOE250.470.95202.1DOE260.470.95202.1DOE270.470.95202.1CQAsC.2CQA0C.3C.4R2YQ2RMSECVC.4表C.2 实批的缩液质上液CQAs值标准编号浓缩液中各成分含量mg/g上清液CQAs值DSSPARASaByTS%yDSmg/gyPAmg/gyRAmg/gySamg/gDOE113.51.781.9219.07.413.500.8400.7985.87DOE211.91.611.6416.88.013.120.6940.6465.34DOE313.51.781.9219.05.393.080.8850.7854.88DOE411.91.611.6416.85.722.870.7460.6794.65DOE512.11.641.6416.18.373.730.9590.8065.96DOE612.11.641.6416.18.313.510.8910.7705.61DOE712.11.641.6416.15.442.630.6690.5834.03DOE812.11.641.6416.15.332.620.6660.5543.96DOE913.51.781.9219.07.903.790.9970.9236.46DOE1011.91.611.6416.88.943.540.8460.7655.97DOE1113.51.781.9219.05.22.880.7490.7044.60DOE1211.91.611.6416.85.552.650.6330.5614.28DOE1312.11.641.6416.17.423.130.7230.6404.96DOE1412.11.641.6416.15.592.800.7930.6684.25DOE1512.11.641.6416.17.613.130.7280.6515.01DOE1612.11.641.6416.15.322.790.7900.6644.22DOE1713.51.781.9219.06.273.330.8690.8075.46DOE1811.91.611.6416.86.783.030.7210.6724.96DOE1913.51.781.9219.06.253.360.8820.8165.53DOE2011.91.611.6416.86.582.970.7060.6764.92DOE2112.11.641.6416.19.613.680.8500.7465.93DOE2212.11.641.6416.16.903.260.9250.7695.09DOE2312.11.641.6416.16.252.750.6350.5674.30DOE2412.11.641.6416.14.202.350.6740.5483.50DOE2512.11.641.6416.16.432.990.7600.6534.68DOE2612.11.641.6416.16.302.930.7640.6494.61DOE2712.11.641.6416.16.342.920.7400.6364.62表C.3 偏小乘型的归数yT%yDSmg/gyPmg/gyRmg/gySamg/g常数项45.4-9.79-0.3960.113-26.8浓缩液DSS含量--2.24---浓缩液PA含量---7.82--浓缩液RA含量----3.60-浓缩液SaB含量-----1.46水含量8.80-65.87.96-28.3-290乙醇浓度-36.710614.523.7264加醇速度-0.0101-0.0756-0.0240-0.02450.0132醇料比-3.76-3.13-0.890-0.469-4.95DSS含量的平方项-0.0935---PA含量的平方项--2.44--RA含量的平方项---1.11-SaB含量的平方项----0.0459水含量的平方项-68.3-9.7529.3308乙醇浓度的平方项--58.8-7.12-12.4-146加醇速度的平方项-0.00170.00060.0006-0.0005醇料比的平方项-0.4660.1410.04900.666表C.4 最二建结果yT%yDSmg/gyPmg/gyRmg/gySamg/gR2%96.898.398.098.598.6Q2(91.094.093.496.494.1RMSECV0.3820.1350.03190.02380.263CQAs3CQAsCQAs90%～110%（C.5）CQAs1DOE表C.5 CQAs目值控制围yT%yDSmg/gyPmg/gyRmg/gySamg/gyde6.3602.9500.7550.6464.640Hid6.9963.2450.8310.7115.104Lod5.7242.6550.6800.5814.176DOE14的醇沉。根据DOE1DOE4C.6）3C.6C.6DOE202.1C.5C.6DOE1yTSDOE45CQAsCQAs表C.6 定艺数调整艺数生上液质比较加醇速度mL/min醇料比mL/gyT%yDSmg/gyPmg/gyRmg/gySamg/gDOE1固定参数202.17.413.500.8400.7985.87DOE1调整参数212.55.973.010.