制药用水设计与管理课件

制药用水设计与管理制药用水设计与管理制药用水设计与管理一、水质概论二、制药用水分类三、制药用水分配系统四、制药用水制备原理五、制药用水设计的实例六、制药用水的污染七、制药用水消毒与灭菌八、制药用水验证要点九、制药用水检查要点及主要存在问题制药用水设计与管理水质概论水是一切有机化合物和生命物质的源泉，是人类赖以生存的宝贵资源。水也是药品生产不可缺少的重要原辅材料。制药工业中所用的水，特别是用来制造药物产品的水（纯化水和注射用水）的质量，直接影响药物产品的质量。因此它必须同药品生产的其它原辅材料一样，达到药典规定的质量指标（2010版中国药典）。制药用水应以符合饮用水标准的水为源水（生活饮用水卫生标准）。制药用水设计与管理水中需要去除的有关杂质⑴水中的悬浮物；①藻类与原生动物；

②泥沙和粘土；

③微生物；

④不溶性物质；

水中的杂质通常可以分为三类：制药用水设计与管理天然水中需要去除的有关杂质（2）胶体物质胶体物质包括溶胶体和高分子化合物。胶体颗粒是许多分子或离子的集合体，这种细小颗粒具有较大的比表面积，从而使它具有特殊的吸附能力，而被吸附的物质往往是水中的离子，因此胶体微粒带有一定的电荷；有机物（有机碳）、无机物、有机酸。（3）溶解状物质①盐类物质；主要是钠盐、钙盐和锰盐。②气体；在水体中，气体主要为二氧化碳、硫化物和有机物分解气体。制药用水设计与管理制药用水分类饮用水:天然水经净化处理所得的水，其质量符合现行国家对生活饮用水的卫生标准。纯化水:饮用水经蒸馏、离子交换法、反渗透法或其它方法制得的制药用水，不含任何附加剂。注射用水:为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。制药用水设计与管理制药用水分类制药用水设计与管理制药用水的制备制药用水设计与管理典型制药用水系统设计实例源水贮罐；一般源水贮罐应设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。在非低水位时仍具备源水泵、计量泵启动的条件，水箱材料多采用非金属，如聚乙烯（PE）。源水泵；可采用普通的离心泵，泵应设置高过热保护器、压力控制器，以提高泵的寿命。药箱、计量泵；假如源水水质浊度较高，通常运用精密计量泵进行自动加药（加药量由调试时确定），同时可根据城市管网供水的特点及源水水质报告，加入适量的絮凝剂，使源水中的藻类、胶体、颗粒及部分有机物等凝聚为较大的颗粒，以便经后面的砂滤去除。加药箱的材质多为非金属材料（如PE），计量泵的定量加药应与源水泵运转同步进行。制药用水设计与管理制药用水设计与管理制药用水分配系统的设计原则1、接触工艺用水的材料表面粗糙度Ra通常低于0.76µm；不能采用螺纹连接，采用法兰连接，管道焊接要有记录。2、纯化水采用循环方式，注射用水70℃以上保温循环。3、管道设计与安装应封闭，经常性清洁。冲洗和消毒。管道与部件不允许有裂缝。避免有二次污染。4、管路内大会已连续湍流

（V>1m/s，Re>2100），保证分配管道内充满水，并保持正压状态。5、配管坡度，可排放性、排水坡度>0.5%-1%。6、盲管、死角，L/D小于6，L/D小于2比较合适。6D3DDL制药用水设计与管理材料与安装方法1、兼容性，耐腐蚀，无浸出物。尽量使用304L或316L不锈钢、PP、PFA。2、抛光，Ra不应大于0.8µm。3、阀门，不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生、无毒、不脱落。4、焊接，热熔式氩弧焊焊接。对内表面20%-100%进行检查，钝化。制药用水设计与管理制药用水的分配系统

制药用水设计与管理制药用水的分配系统

清洗与钝化：1、纯化水循环冲洗：在贮液罐中注入足够的常温去离子水，用水泵加以循环，15min后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计。

2、碱液清洗：准备氢氧化钠化学纯试剂，加入热水（温度不低于70℃）配制成1%（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放。

3、冲洗：将纯化水加入贮液罐，启动水泵，打开排水阀门排放，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电导率一致，排放时间至少30min。

4、钝化：a、用纯化水及化学纯的硝酸配制8%的酸液，在49℃-52℃温度下循环60min后排放。5、初始冲洗：用常温去离水冲洗，时间不少于5min。

6、最后冲洗：再次冲洗，直到进出口去离子水的电阻率一致。

7、纯蒸汽消毒：将清洁蒸汽通入整个不锈钢管道系统，每个使用点至少冲洗15min。

制药用水设计与管理制药用水的分配系统

制药用水设计与管理PH调节装置阻垢剂加药装置真空脱气装置一级反渗透产水管路凝水膜滤器中间水贮罐排水口F通大气呼吸器2级RO泵纯化水贮罐F通大气喷淋球紫外线杀菌器排污口二级反渗透二级反渗透浓水纯化水泵去用水点回水呼吸器二级反渗透产水T工业蒸汽蒸汽过滤器纯蒸汽反渗透清洗管路取样口取样口取样口取样口脱气膜机械过滤器活性碳过滤器紫外线杀菌器旁通压缩空气工业蒸汽原水板式换热器1级RO泵浓水精滤器清洗水箱清洗泵回流管工业蒸汽一级反渗透接水源真空泵F通大气呼吸器制药用水设计与管理制药用水的制备原理■预处理过程的原理

1．混凝（自动加药器+絮凝剂）●混凝过程；混凝是水处理中对源水进行预处理的一个重要措施，处理的对象主要是水中的胶体物质。

●中和；混凝过程产生的正电离子与源水中带负电的胶体离子互相吸引，发生中和，消除了胶体粒子间的静电排斥力，成长为大分子颗粒并通过沉淀从过滤器中去除。制药用水设计与管理制药用水的制备原理2.过滤（石英砂过滤器）

在水处理的沉淀、澄清过程中，源水通过混凝沉淀，源水中的悬浮物大部分已被去除，水质已经在很大程度上得到改善。但此时水的浊度可能在10mg/L以下，达不到国标饮用水的标准，仍需以过滤的方式来去除水中悬浮的细小悬浮物和细菌。源水过滤的主要设备为砂滤器，砂滤器采用的滤料多为石英砂、无烟煤和锰砂等。

制药用水设计与管理制药用水的制备原理3．吸附

（活性炭过滤器）在水处理过程中，利用多孔的固体材料，使水中的污物（胶体、溶解的有机高分子吸附率60%以上、残余氯离子）吸附在固体材料空隙内的处理方法为吸附。①活性炭吸附②离子交换树脂吸附4．软化■水处理中的软化主要靠软化剂，用以脱除钙、镁等阳离子，因为这类阳离子会影响水处理系统下游的设备（如反渗透膜、离子交换柱及蒸馏水机）的运行性能。水软化树脂通常使用氯化钠（盐水）进行再生处理。①钠型阳离子交换树脂制药用水设计与管理制药用水的制备原理离子交换离子交换系统使用带电荷的树脂，利用树脂离子交换的性能，去除水中的金属离子。离子交换系统须用酸和碱定期再生处理。一般，阳离子树脂用盐酸或硫酸再生，即用氢离子置换被捕获的阳离子。阴离子树脂用氢氧化钠再生，即用氢氧根离子置换被捕获的阴离子。由于这种再生剂都具有杀菌效果，因而同时也成为控制离子交换系统中微生物的措施。离子交换系统即可设计成阴床、阳床分开，也可以设计成混合床形式。

制药用水设计与管理制药用水的制备原理反渗透反渗透膜对于水来说，具有好的透过性。反渗透工艺的操作筒单，除盐效率高，使用在制药用水系统中还具有较高的除热原能力，而且也比较经济。⑴反渗透膜的分离处理过程反渗透膜的孔径大多≤1nm，其分离对象是溶液中的处于离子状态和相对分子质量为几百左右的有机物。反渗透膜是一种只允许水通过而不允许溶质透过的半通透膜。

制药用水设计与管理制药用水的制备原理过滤介质及其结构在制药用水制备中，通常使用微孔薄膜过滤器作为反渗透等除盐设备的保安过滤器、用水终端的除菌过滤以及制药用水贮罐的呼吸除菌过滤。常用的滤材有以下几种。①聚偏二氟乙烯；

②聚丙烯；PP

③聚砜；

④尼龙；

⑤聚四氟乙烯（PTFE）；

⑥金属复合膜；制药用水设计与管理典型制药用水系统设计实例源水贮罐；贮罐应设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。水箱材料多采用非金属，如聚乙烯（PE）。源水泵；离心泵，泵应设置高过热保护器、压力控制器，以提高泵的寿命。药箱、计量泵；自动加药+适量的絮凝剂，使源水中的藻类、胶体、颗粒及部分有机物等凝聚为较大的颗粒，以便经后面的砂滤去除。加药箱的材质多为非金属材料如PE。活性炭过滤器；⒈吸附水的部分有机物，吸附率约为60%左右；⒉吸附水中残余氯离子，因为对于粒度在1~2nm左右的无机胶体、溶解性有机高分子杂质和残余氯离子。制药用水设计与管理典型制药用水系统设计实例软化器；使源水软化成软化水。这对于防止反渗透膜表面结垢，提高反渗透膜的工作寿命和处理效果意义极大。清滤；保安过滤器，它通常吊熔喷成型的孔径为5um的聚丙烯（PP）膜来实现。精滤是源水进入反渗透膜前的最后一道处理工艺。其作用是防止上一道过滤工序可能存在的泄漏。否则部分微粒就会进入反渗透膜中，使反渗透膜阻塞。高压泵；作为反渗透系统的高压泵，宜配置高低压保护、过热保护，以防止泵的损坏。泵的性能应稳定可靠，以保证水系统的运行。泵的材料多为316L不锈钢。制药用水设计与管理典型制药用水系统设计实例反渗透主机；主要部分是反渗透膜组件，由于反渗透的出水偏酸性，金属的膜壳会逐渐被腐蚀，因此，膜壳的选材应保证主机除盐的作用长期，稳定可靠地达到设计要求。反渗透主机的设计，水的利用率应达到70%~75%，反渗透系统的总脱盐率应大于97%。反渗透系统的控制系统可采用微电脑PLC控制，来实现反渗透膜组件的顺洗、制水、水箱满、药洗、高压泵的高低压保护、过热保护等工艺过程的全自动控制，并应带有电导率的随机显示。一级纯化水箱；中间水箱该设备的材质可采用S304不锈钢，容器的容量依据设计要求。酸碱再生箱与水力喷射泵；为确保混床中的阴离子树脂和阳离子树脂的再生质量需要，系统中可设置适当容量的酸碱再生箱两个并配喷射泵。再生箱的材质应采用耐腐蚀的非金属材料。制药用水设计与管理典型制药用水系统设计实例混床离子交换装置；为了使经过反渗透主机处理后的水质达到电阻率≥2MΩ.cm的要求，也为了保证离子交换器失效后树脂的再生处理不影响生产，在设计中通常都配置2台混床，1台使用，1台进行再生处理，整个使用、再生的过程可通过控制系统实现自动切换，手动再生。通常在水系统反渗透主机后设置有离子交换的深度除盐装置。离子交换器使用的滤料应为优质树脂。微孔过滤器；由孔径为2um的PP棒组合成的微孔过滤器，是为了去除经上述处理后在纯化水中残留的微小颗粒和离子交换装置中所泄漏的破碎树脂等，使出水最终达到使用条件中对供水水质的所有要求。制药用水设计与管理典型制药用水系统设计实例二级纯化水箱；即纯化水成品水箱，该容器为316L不锈钢材料制造，为了使容器内积水完全排空和便于在线清洗，该容器应采用圆顶圆底立式结构。二级纯化水泵；二级纯化水泵应采用卫生级泵。泵的形式应为无容积式气隙，泵底最低处应安装排水阀以将水排尽。紫外线杀菌器；免受水系统可能产生的微生物污染，杜绝或延缓管道系统内微生物细胞的滋生。灭菌装置；一处是活性炭过滤器和软化器，这是因为活性炭和软化器的主要作用都是去除有机物，其上流侧必定会随使用时间的推移积累大量的有机物，为使该处理单元具有确定的处理微生物的能力，又不会因微生物积累过多而对下流侧造成污染，有必要对其进行定期的消毒。另一处是成品纯化水循环系统的定期消毒。制药用水设计与管理制药用水设计与管理制药用水系统的污染

水系统的外源性污染外源性污染主要是指源水及系统外部因原所致的污染。源水的污染是制药用水最主要的外源性污染源。⑵水系统的内源性污染指制药用水系统运行过程中所致的污染。它与制水系统的设计、选材、运行、维护、贮存、分配等因素息息相关；⑶特殊污染物—细菌内毒素对制药用水系统来说，革兰氏阴性菌危害最大，因为它很易形成生物膜并由此成为内毒素的污染源。水系统中形成菌落的生物膜释放或者源水的污染均可成为水中游离态内毒素的污染源。制药用水设计与管理制药用水系统的污染

制药用水设计与管理制药用水系统的消毒和灭菌

巴斯德消毒又称巴氏消毒。热交换器，以蒸汽或电加热作为热源，也可以将贮罐的纯化水（通过夹套）作为消毒器，水温在80℃以上，开启水泵循环。紫外线消毒254nm紫外线透过水层杀死水中细菌，3kw照射10s后，对大肠杆菌去除率98%左右。质量保证：保证99.9的杀菌率，水过该装置后电导率降低值不得超过2µs/cm（25℃）由外壳、低压汞灯、石英套管及电气设施等组成。外壳由不锈钢制品为好。制药用水设计与管理制药用水系统的消毒和灭菌

臭氧消毒O3O2+O，氧原子直接破坏细菌。病毒细胞器、核糖核酸。臭氧与水混合制备一定浓度的臭氧水，循环达到消毒系统。蒸汽灭菌在一定高温条件下受热时，蛋白质分子内氢发生断裂，影响了分子空间构型的重排，从而导致微生物的死亡。和进行巴氏消毒不同，纯蒸汽灭菌要求被灭菌的回路必须耐受0.103MPa以上的压力。纯化水或注射用水管道进行灭菌时，纯蒸汽压力应为0.2MPa；当管道内温度升至121℃时开始计时，来灭菌35分钟。制药用水设计与管理水系统验证要点1、设计确认：文件（设计图、管道图、设备清单）组件（能力、材质、抛光、仪表）施工（焊接、坡度、死角、盲管、钝化、压力测试）系统（报警连锁、消毒、灭菌方式）人员与偏差（联系人、确认人、偏差处理）2、安装确认文件（流程图、参数、说明书等）安装（装置、管道分配、材料、焊接、仪表、操作手册、sop）、坡度、死角、盲管、钝化、清洗、压力测试）人员（质量部、工程部）3、运行确认参数（各设备运行情况、测定参数、