人类医学遗传学笔记

人类医学遗传学

一、人类医学遗传学筒介

(-)医学遗传学研究内容及其重要性

I.医学遗传学是遗传学与临床医学相结合而产生的，是研究人类遗传性疾病的传递规律、

发生机理、诊断方法以及预防与治疗措施的遗传学分支学科。

2.传统意义的遗传病：发生在性腺中的遗传突变，由上代传递给下代。

3.体细胞遗传病：体细胞中的遗传物质发生突变所引起的。只影响当代突变个体，不会传

递给下一代。

4.广义的遗传病：所有的人类疾病都与人的遗传组成相关。

(-)医学遗传学的基本问题：疾病与遗传及环境的关系

1.疾病与遗传及环境的关系不仅是医学遗传学而且也是整个遗传学的基本问题。

2.任何疾病(外伤除外)都是遗传与环境两者相互作用所致。不同的疾病中，两者所起的

作用不同

3.遗传性疾病:主要是由遗传因素起作用，如我国西南较为常见的一种遗传病——蚕豆病

是由于编码葡萄糖一6一磷酸脱氢醐(G6PD)的基因缺陷所致，是一种典型的遗传

病。

4.患者食用蚕豆，会发生急性溶血。但是不食用蚕豆，就不会得病，这说明该病的表现与

环境作用有关。

5.传染性疾病主要是外部环境作用所致，如肝炎。虽然没有肝炎病毒的感染不会得病，但

是同样得感染，不同的人表现不一样。即使感染得了肝炎，同样治疗后的结果也大不相

同。

6.这些差别中的遗传因素不容忽视。因而，不能说传染病与遗传无关。

(三)医学遗传学的历史回顾

1、缓慢发展期

人类对遗传性疾病最早的认识:血友病。

遗传学之父孟德尔：1865年，奥地利神甫孟德尔报道了他所发现的遗传定律一分离

定律和自由组合定律，可是没有引起当时学术界的重视。孟德尔所揭示的遗传规律沉睡35

年，直到1900年才被重新发现，遗传学也就随之而诞生。

医学遗传学的起始：

1908年，Garrod在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名

报告，公布了他对四种人类罕见疾病——尿黑酸尿症、戊糖尿症、胱氨酸尿症和白化病

的研究结果。尿黑酸尿症尿刚排出时是无色的，但与空气接触后，其中大量的尿黑酸被

氧化，尿液迅速变为黑色。Garrod经过研究，认为尿黑酸是苯丙氨酸和色氨酸代

谢的正常代谢产物，它迅速转化为另一种代谢产物，不在体内蓄积。但尿黑酸尿症患者

的下一步代谢被阻断，尿黑酸在体内蓄积并大量由尿中排出。Garrod的假设在5

0年后被证实，即尿黑酸尿症患者的肝脏中检测不到尿黑酸氧化酶，此酶负责尿黑酸的

进一步代谢。在研究尿黑酸尿症的过程中，尿黑酸尿症的家属分布给Garr。d以深

刻印象：在17个尿黑酸尿症的家庭中有8个是一级表兄妹。Garrod请教了他的

朋友、创造了“遗传学Genetics”这个术语的、著名的英国生物学家Bateson。Bateson根

据新近重新发现的孟德尔定律对这种家庭模式作出了解释。尿黑酸尿症是第一种被确认

的常染色体隐性遗传病，可以认为是医学遗传学的起始。

这个时期，人们主要在群体水平对遗传病进行调查并对不同的遗传病进行分类、描述及

规律总结。

2、快速发展期

快速发展期得益于生化技术和细胞遗传学的飞速发展。

遗传性疾病中有相当多的部分是由于酶或蛋白质缺陷所引起的代谢性疾病。

生物化学技术：电泳技术、免疫技术、肽链和氨基酸分析技术、酣促反应动力学研究技术等，

从生化水平上揭示了血红蛋白病、G6PD缺乏症、苯丙酮尿症、尿黑酸尿症和高胆固醇血症

等疾病的病理机理，

所发现的病种由上世纪初的少数几种扩大到数百种。

基因是DNA长链上一个由特定核甘酸序列组成并具有特定遗传功能的片段。

人类的所有基因都排列在染色体上。

细胞遗传学：在染色体水平研究遗传机制

遗传性疾病的本质在于基因的突变，其中约有10%表现为染色体畸变

染色体畸变：染色体缺失、倒位、易位、重复

染色体数目变化

染色体显带技术：研究染色体畸变的有力工具

细胞遗传学研究弄清楚了染色体畸变的机制，发现了一大批染色体异常综合症，从染色体水

平揭示了遗传病的发病机制。

3、飞跃发展期

随着重组DNA技术的飞速发展和人类基因组计划的顺利实施，医学遗传学进入了飞跃发展

期。

大量的疾病基因被定位、克隆，从基因水平揭示了其致病机理。

如：杜氏（Duchenne）肌营养不良（DMD）,DMD基因位于Xp21.2,包含79个外显子，

长约2、3X106bp,是目前已知的最大的人类基因，该基因内DNA片段缺失或X染色体该

基因区域与其他染色体易位是致病原因。

Huntington（HD）舞蹈症：基因位于4pl6.3,该基因编码区三核昔酸CAG动态重复是致病原

因。CAG重复范围在正常染色体是10-30个拷贝，在HD染色体是36-121个拷贝。

疾病机理——早期诊断、甚至在疾病还未发生之前加以诊断：

早期诊断:al-抗胰蛋白酶缺乏症——病人主要是由第264位密码子发生GAAfGTA

或第342位密码子发生GAG—AAG点突变引起。

在疾病还未发生之前加以诊断：家属性结肠癌——病人遗传了一个突变的肿瘤抑制基

因APC,该基因第二个备份突变失活是引起结肠癌的原因。

预防:

苯丙酮尿症：饮食中严格限制苯丙氨酸摄入。

al-抗胰蛋白酶缺乏症：不吸烟可减轻症状。

家属性结肠癌：遗传了突变APC基因者，在成年早期进行全结肠切除可完全防止患

病结果

治疗:

1）涯由翻译产物蛋白质作为治疗手段：

糖尿病T胰岛素

侏儒症一生长激素

甲型血友病一凝血因子vin

乙型血友病T■凝血因子XI

2）以基因本身作为靶标：基因治疗，将外源正常基因导入人体细胞。

3）以基因转录产物mRNA作为靶标:反义抑制

4）以基因翻译产物蛋白质作为靶标：小分子化合物

（四）、医学遗传学引发的社会伦理问题

1、隐私和保密

2、公正和平等：保险、就业

3、尊重自主权

（五）、医学遗传学的挑战与机遇

人类基因组计划已顺利完成，人类全基因组序列已全部测定，但是：

1、人类大部分基因还未确定。

根据已测定的人类全基因组序列推测，人类约有2、5万个基因。

2、大部分已确定的人类基因其功能还未弄清楚。

3、许多常见病如高血压、糖尿病、精神分裂症、老年痴呆症等致病基因还未搞清楚。

4、治疗手段远不够完善。

二、人类遗传的物质基础

（-）DNA是遗传物质

脱氧核糖核酸，简称DNA,是遗传物质。

人体的基本单位是细胞。

细胞一组织“器官一系统-生命活动

人体由单个受精卵分裂、分化、生长而来。

DNA编码指导人类细胞生长、分裂、分化成特定的结构以及细胞对环境变化反应的所有指

令。

所有遗传病的基础都建立在DNA序列的变化之上。

对DNA及其组装形成的染色体的结构与功能的了解是医学遗传学的基础。

DNA是遗传物质的确认

1944年，Avery等的肺炎球菌转化实验证明DNA是遗传物质。

光滑肺炎球菌：致病，粗糙肺炎球菌不致病。

活的粗糙肺炎球菌+加热杀死的光滑肺炎球菌：一小部分粗糙肺炎球菌转化为光滑型。

转化因子的本质是DNA。

（二）DNA的结构

1、DNA的成分

（1）碱基

DNA含有4种碱基：腺喋吟A,鸟嘿吟G,胞嗑咤C,胸腺n密咤T。

腺喋吟A、鸟喋吟G为喋吟碱基；胞啥啜C,胸腺啥嚏T为嗒嚏碱基。

（2）脱氧核糖

（3）磷酸：H3P0」

2、DNA一级结构

碱基+脱氧核糖：脱氧核糖核甘

脱氧核甘+磷酸：脱氧核糖核甘酸

脱氧核甘酸通过磷酸、糖相连形成脱氧核糖核甘酸链。

DNA一级结构单链的表述：

以脱氧核糖5位的磷酸为5,端、3位的羟基为3,端，从5,端向3,端表述。

例如：5-ATGCAG-3

3、DNA二级结构：双螺旋模型

美国科学家Chargaff原理：A=T,G=C

英国物理学家Wilkins、Franklin的DNA晶体X射线衍射数据

1953年，Watson、Crick提出了DNA双螺旋模型。

4、DNA双螺旋结构的生物学意义：

（1）DNA复制机制：半保留复制

由于DNA双链互补，每一条单链都可作为合成新链的模板，称为半保留复制，每个子

DNA双链包含•条亲链和一条新合成的链。

（2）、互补的结构可以为DNA损伤造成的信息丢失提供保护。

5、DNA双链的表述：

DNA双链是互补的。

A=T,G=C

如一条链是5'-ATGCAG-3'那么另一条链一定是5'-CTGGCAT-3',表述为：

5'-ATGCAG-3'

3-TACGTC-5'

（三）基因定义与模式图：

基因定义：在人类，基因是DNA长链上一个由特定核甘酸序列组成并具有特定遗传功

能的片段。每个DNA分子约含有数百到数千个基因。

人类基因特点：

断裂基因，基因内部有间隔序列

（四）、染色体

1、染色体定义：染色体由DNA双链分子与组蛋白包装而成，含有少量其他蛋白质和

RNAo一条染色单体包含一条DNA双链分子。DNA双螺旋可进行不同程度的超螺

旋。染色体中的DNA是最高程度的超螺旋。

2、染色体的形态与结构

染色体的形态出现在细胞分裂其间。

染色质：在细胞处于不分裂状态时，山DNA双链分子、组蛋白以及少量其他蛋白质和

RNA组成的复合物处于很疏松的状态，称染色质。

染色体、染色质位于细胞核内

染色体结构

着丝粒：是细胞在进行分裂时;染色体分离的一种装置，染色体一分为二分配到子细胞

中。

染色体臂：根据着丝粒位置，短的称为短臂，以p表示，长的称为长臂，以q表示。染

色体臂包含基因、组蛋白以及少量的其他蛋白质和RNA。

在整个DNA序列中，只有3%—5%为编码基因序列，其他都是非编码基因序列。

端粒：位于染色体的末端，在人类由一连串的重复序列TTAGGG组成，维持染色体

稳定。

分子钟：正常体细胞每分裂•次，端粒的重复序列TTAGGG就丢失一部分。随着细

胞不断进行分裂，端粒的长度邀来越短，当达到一个临界长度时，染色体失去稳定性，

细胞正常死亡。端粒称为分子钟。

端粒酶：能将端粒重复序列TTAGGG加到染色体末端，维持染色体稳定。

正常体细胞没有端粒酶活性。

生殖细胞、干细胞有端粒酶活性。

恶性肿瘤细胞有端粒酶活性。

端粒的作用：

维持染色体稳定

与细胞的寿命、衰老、死亡密切相关

肿瘤的发病和治疗

3、染色体核型

每一物种有特定数目和大小的染色体，称为核型。

1956年，Tjio、Leven等用培养的人外周血淋巴细胞为材料，确定了人染色体数目

为46条。22对常染色体，一对性染色体。女性性染色体为XX,男性性染色体为X

Y。

同源染色体：每对染色体中的一条来自父方，一条来自母方，相互之间称为同源染色体。

同源染色体大小、形态一样。每条染色体有两根姐妹染色单体，由DNA精确复制形成。

每根染色单体含有一条DNA双链分子。

（五）、有丝分裂和减数分裂

1、有丝分裂

体细胞进行的分裂称为有丝分裂。通过有丝分裂，每条染色体精确复制成的两条染色单

体均等地分到两个子细胞中，使子细胞含有与母细胞相同的遗传信息。

细胞周期：细胞周期由二个时期——间期和有丝分裂期M组成。

间期：二次有丝分裂之间的间隙时间称为间期。

根据细胞内染色体形态和DNA合成情况，间期可分为：

G1期：此时没有DNA复制，但有蛋白质等合成，为DNA复制作准备。

S期：此时进行DNA复制。

G2期：细胞内含有两套染色体，不再进行DNA复制。

有丝分裂特点：染色体复制一次，细胞分裂一次，染色体均分到两个子细胞中。

体细胞为二倍体细胞

一套染色体来自父亲

一套染色体来自母亲

来自父亲和来自母亲

的同•对染色体相互

之间称为同源染色体

2、减数分裂

精子、卵子生成过程中所特有的染色体分离行为。

进入减数分裂前的二倍体精母、卵母细胞染色体复制•次，此时染色体有4套（4n）。

接着细胞连续分裂二次，产生4个精子或卵子，每个精子或卵子里的染色体只有一套（1

n）,称为单倍体细胞。

减数分裂中连续的二次细胞分裂分别称为第一次减数分裂和第二此减数分裂。

第一次减数分裂：

已复制好的两条大小相同的同源染色体并排配对，每一条同源染色体含有二条姐妹染色

单体。

每一对同源染色体的非姐妹染色单体之间可能发生交换，称同源重组。整个的交换次数

约为33次。

两条同源染色体彼此分离，分到二个子细胞中。

第二次减数分裂：

分到二个子细胞染色体的姐妹染色单体分离，导致4个精子或卵子各含有23条

•减数分裂产生的精子、卵子结合成受精卵，又恢复成为二倍体细胞，这样就可保持

物种遗传物质（染色体数目）的恒定性。

受精卵包含了来之两个亲本的染色体，以及在减数分裂过程中，同源染色体的非姐妹染

色单体之间可以发生等位片段的交换，由此可以增加基因组合的多样性，是个体性状变

异的重要来源。

三、基因表达与调控

基因通过转录成RNA、翻译成蛋白质行使其功能，称为基因表达。

(一)、RNA结构

1、RNA的成分

(1)碱基

RNA含有4种碱基：腺喋吟A,鸟口票吟G,胞嚏咤C,尿口密咤U。

与DNA区别：尿喀咤U代替胸腺喉咤T。

(2)核糖

(3)磷酸

2、RNA结构

碱基+核糖：核糖核甘

核甘十磷酸：核糖核甘酸

核甘酸通过磷酸、糖相连形成核糖核甘酸链。

RNA结构特点

单链，不存在碱基比例关系

局部能形成碱基配对，出现双螺旋，不配对区域形成突起(环)，称茎环结构。

RNA局部碱基配对：A-U,G-Co

RNA单链表述同DNA单链。

(二)、转录

1、转录定义：DNA双链以其中的一条为模版，根据碱基配对原则，在RNA聚合醐的

催化下，从5'f3'合成RNA,称转录。

DNA模版A转录成U,T转录成A,G转录成C,C转录成G。

模版链：转录以DNA双链其中的一条为模版，这条链称

模版链。

转录的非模版链为有义链，因为转录出来的RNA其序列与此一致。

转录在细胞核内进行。

编码蛋白质的编码基因的表达分为二步，第一步是转录成信使RNA(mRNA),第二步是

翻译成蛋白质。

2、RNA分为三类：

信使RNA(mRNA):DNA携带的遗传信息先传递到mRNA,再由mRNA指导蛋

白质合成。

转运RNA(tRNA)：在蛋白质合成过程中，携带氨基酸加到蛋白质肽链上。

核糖体RNA(rRNA)：是蛋白质合成工厂核糖体的组成部分。

3、人类基因可分为三类

一类编码蛋白质，称编码基因。编码蛋白质基因先转录成前体mRNA,前体mRNA经过剪

切成为成熟mRNA,再翻译成蛋白质。

一类转录rRNA,称rRNA基因

还有•类转录(RNA,称tRNA基因。

4、人类编码基因结构

(1)、转录起始位点：转录的第一个碱基。

在人类，转录后的第一个碱基为N7-甲基鸟甘酸，称为帽子。帽子结构维持mRNA稳定。

(2)、起始密码子：ATG,翻译蛋白质时第一个三联密码子，编码甲硫氨酸。

(3)、终止密码子：有三个，TAG、TGA、TAA,翻译蛋白质时用其中的一个终止蛋白

质合成。终止密码子本身不编码氨基酸。

(4)、5‘非翻译区：转录起始位点与起始密码子之间的序列，是翻译蛋白质时，蛋白

质合成工厂——核糖体的识别、结合位点。

(5)、3,非翻译区：终止密码子之后的一段序列，不编码氨基酸。含有在mRNA末端加

多聚腺甘酸PolyA信号AATAAA,3,非翻译区末端是加PolyA位点。

(6)、内含子：基因内的非编码序列，称内含子，它能够转录成RNA,在翻译成蛋

白质之前被剪切掉。内含子以GT开始，以AG结束。GT称为剪接供体，AG称为剪

接受体。

(7)、外显子：5,非翻译区和它后面的编码序列、3’非翻译区和它前面的编码序列、

其它编码序列称为外显子，剪切后连在一起形成成熟mRNA。

5、转录与剪接

(1)mRNA前体：基因转录mRNA前体，在其5,端加帽，3，端加一串大约200

个腺甘酸残基的长链,称PolyA尾巴。PolyA对mRNA从核内向外转运以及调节mRNA

稳定性起一定作用。mRNA前体含有内含子。

(2)剪接：内含子被剪切，拼接成成熟mRNA。

(三)、翻译

翻译定义：转录后的mRNA转运到核外。以成熟mRNA为模板，在核糖体上指导蛋白

质合成的过程称为翻译。

1、核糖体：核糖体是制造蛋白质的工厂，由rRNA和多种蛋白质组成，分为大小两个

亚基，将结合在其上的mRNA翻译成蛋白质。

2、密码子：

编码区每三个核甘酸构成一个密码子，称三联密码子。

四种核甘酸A、T、G、C有43=64种组合，64个密码子，其中61个密码子编码

20种氨基酸(起始密码子AUG同时编码甲硫氨酸)，3个密码子UAA、UGA和

UAG为终止密码子，不编码氨基酸。

密码子简并性：61个密码子分配给20种氨基酸，因此出现了由多个密码子编码同一

种氨基酸的现象，称为密码子简并性。

密码子简并性表现为三联体的前两个碱基相同，第三个碱基不同，但编码同一种氨基酸。

如：UCU、UCC、UCA、UCG都编码丝氨酸。密码子由前面两个碱基决定，第三个碱

基不同，称为密码子摆动。

3、tRNA：tRNA平均含有70—80个碱基，携带特定的氨基酸到蛋白质肽链上。

基因表达可用中心法则概述：

中心法则:,

DNA*—RNA蛋白质，1957年Crick提出。

1970年，H.Temin和D.Baitimore发现反转录酶。

艾滋病、SARS、甲、丙型肝炎、西尼罗河病毒(westnilevirue)、埃博拉病毒等都

是RNA病毒。

RNA病毒由RNA和蛋白外壳组成。

RNA反转录酶DNA

称前病毒DNA。

以前病毒DNA为模板转录成RNA。

转录成的RNA作为mRNA翻译生成病毒蛋白质，包装成新的病毒。

转录成的RNA也可被反转录成DNA,成前病毒DNA。

疯牛病：牛脑海绵状病变。

在人类，称克-雅氏病。

疯牛病是传染病。病原体称肮粒，又称肮病毒（Prion）。

肮粒是•种蛋白质颗粒，不含核酸，传染疾病机制？

哺乳动物有PrP基因，编码产生PrP蛋白。

PrP蛋白有二种构型：PrPc、PrPsc,二者氨基酸组分和线性排列次序相同，但是空间

结构不同。

正常脑组织PrP蛋白是PrPc

病变脑组织PrP蛋白是PrPsc,称肮粒•

灰粒感染正常细胞，使PrP蛋白由PrPc变成PrPsc,这个过程是不可逆的。

PrPsc在神经细胞逐步沉积，引起神经细胞病变，有一个很长的潜伏期。

（四）、基因表达调控

由于DNA的精确复制，人体所有细胞都包含相同、完整的基因组。而细胞不同，是由

于基因表达不同。不同时空，基因表达不一样。基因表达受到精密调控。

基因表达的第一步是转录成mRNA,第二步是翻译成蛋白质，因此：

基因表达的调控表现在四个层次：

转录水平（转录起始、延伸、中止的调控）

转录后水平（mRNA的剪接、修饰）

翻译水平（翻译起始、延伸、终止的调控）

翻译后水平（蛋白质折叠、修饰的调控）

1、转录水平

转录是基因表达的第一步，也是最关键的一步。基因表达调控的第一步就是决

定该基因是否转录。对于任何一个链锁过程，控制其第一步是最为经济和有效的。

转录调控由DNA元件与称为转录因子的蛋白质相互作用完成。

（1）顺式作用元件

顺式作用元件：与靶基因处在同一条染色体上起调控作用的DNA序列，通常不编码氨

基酸。

1）、启动子：紧靠基因5,端的DNA序列元件，决定基因转录、转录起始位点、控

制mRNA数量、决定转录的组织特异性。

起始密码子上游-30位点：TATA序列、-70—80位点：CCAAT序歹U是RNA聚合酶

识别和结合位点。TATA序列使转录精确起始，CCAAT序列控制转录频率。

启动子还含有正性调节区域和负性调节区域。

正性调节区域：正性转录因子作用于正性调节区域，促进转录。

负性调节区域：负性转录因子作用于负性调节区域，抑制转录。

2）增强子：增强附近一个基因的转录。可以在基因的5,端、3,端或基因内部（内含

子中）。转录增强作用能跨越相当长的距离并且相对地不受距离变化的影响。即使序列

颠倒仍然起作用。有•定的组织特异性。

正性调节区域：正性转录因子作用于正性调节区域，促进转录。

负性调节区域：负性转录因子作用于负性调节区域，抑制转录。

（2）、反式作用蛋白因子：即转录因子，能与启动子、增强子相互作用从而调节基因转

录的蛋白质。可分为正性转录因子、负性转录因子。

正性转录因子作用于启动子、增强子正性调节区域，促进转录。

负性转录因子作用于启动子、增强子负性调节区域，抑制转录。

正性转录因子、RNA聚合酶、启动子形成转录起始复合物，才能起始转录。

2、转录后水平：mRNA前体的剪接、修饰

内含子的去除，包括可变剪接；

5,加帽

3,加poly—A尾

3、翻译水平

翻译因子磷酸化调控：蛋白质生物合成的起始、延伸和终止，都有许多蛋白质参与，称翻译

因子。

翻译因子磷酸化、去磷酸化可激活或抑制蛋白质合成。

4、翻译后水平

蛋白质多肽的切割加工：如信号肽的去除

氨基酸的修饰：特定氨基酸位点的糖基化，磷酸化

在分子伴侣的辅助下蛋白质的正确折叠(形成特定的二级结构和高级结构)

这样就形成了最终具生物活性的蛋白质。

四、遗传物质变异

遗传物质变异包括染色体异常和基因突变。

(•)、染色体异常

分为数目异常和结构异常。

1、数目异常

单倍体：人类正常配子染色体只有一个备份，称为单倍体，23条染色体。

整倍体：是指体细胞中染色体数目是正常单倍体配子中所含染色体数N的整倍数。

正常体细胞中的染色体数是二倍体，46条染色体。

染色体倍性的改变会造成异常，如三倍体(69条染色体)就是一种常发生在自发流产中

的整倍体染色体数目异常。

非整倍体：不是整倍体的染色体数目。通常是46条染色体中某•条染色体多了一个额

外的拷贝，即三体性；或缺失某一条染色体，即单体性。

2、染色体结构异常

染色体结构异常称染色体畸变，包括：

染色体片断的缺失

染色体片断的重复

染色体片断的倒位

染色体片断的易位

(1)缺失：

缺失指染色体的部分丢失

(2)、重复：

重复指染色体的某一区段有额外的重复拷贝。

(3)、倒位：

倒位是山于同一条染色体上发生了两次断裂，产生的断片颠倒180度重新连接造成。

(4)、易位：

易位是指两条或多条染色体之间片段的交换。

染色体异常的临床后果：

自发流产：从数量上讲，染色体异常的主要临床后果发生在出生前，大约50%或更多的

自发流产胎儿有严重的染色体异常。

出生缺陷：先天性染色体异常的第二大临床后果是出生缺陷，其普遍特点是生长发

育迟缓、智力低下和特征性异常体征。

(-)＞基因突变

基因中的DNA序列发生改变，称基因突变。

基因突变分点突变和移码突变。

1、点突变：单个碱基发生变化，即种碱基变成另一种碱基。

（1）、同义突变

改变后的密码子编码相同的氨基酸。

与密码子的简并性有关。

没有突变效应。

（2）、错义突变

改变后的密码子编码不同的氨基酸。

有些错义突变严重影响蛋白质活性，甚至使活性完全损失；

有些错义突变的产物仍有部分活性；

有些错义突变不影响蛋白质活性。

这主要与所改变的氨基酸对蛋白质功能的重要性有关。

（3）、无义突变

编码区的单碱基突变导致终止密码子（TAG、TGA、TAA）的形成，使翻译提前终止，

形成不完全的蛋白质肽链，其产物通常没有活性

2、移码突变

移码突变是指基因编码区插入或缺失1、2或4个碱基而导致的阅读框移位，产生不同

于原来的蛋白质产物。

如果插入或缺失的碱基正好是3个，那么产生的蛋白质产物多1个或少1个氨基酸，而

不完全打乱整个蛋白质氨基酸序列。

五、人类疾病遗传方式

（一）、遗传学基本概念

基因座位：染色体上特定基因的位置。

等位基因：一个既定基因座上，一个基因的替换形式（有时会有两个以上的替换形式）。

若在两条同源染色体同一个基因座位上的两个等位基因相同，则该个体在此基因座为纯

合，即为纯合子；反之，则为杂合子。

复等位基因：同基因座位上有多种等位基因替换形式。如：决定人的ABO血型的有

IA,IB,i,三个复等位基因。人的血型也相应有多种表型A、B、0、AB型。

一个基因座位上只能有一种等位基因形式。

基因型：两条同源染色体上相对应的一个特定的基因座上的两个等位基因组成形式。

表型：基因型和环境因素相互作用，所能观察到的结果，尤其是一个或一些特异基因的

可见表型。（性状特征）

显性性状、隐性性状：一对等位基因，其中一个等位基因的性状在杂合子表达，则叫显

性性状，等位基因用大写字母表示，如A；反之，则为隐性性状，等位基因用相对应的

小写字母表示，如a。

共显性：两个等位基因的性状在杂合子都能表达。

基因型的表示：

一对等位基因A和a,基因型有三种状况：AA、Aa和aa。

显性性状等位基因A在AA和Aa中都能表现性状，隐性性状等位基因a只能在aa中

表现性状。

如白化病，正常等位基因相对于疾病基因是显性，可用W表示；疾病基因是隐性，用w

表示。

基因型WW、Ww正常，ww表现白化病。

亨廷顿舞蹈症：疾病等位基因相对于正常等位基因是显性，可用H表示；正常等位基

因是隐性，用h表示。

基因型HH、Hh表现舞蹈症，hh正常。

在ABO血型基因座位存在三个复等位基因：IA、IB和i。

IA和IB共显性，IA、IB对i显性，i为隐性等位基因。

A型血的基因型：IAIA、IAi,

B型血的基因型：IBIB、IBio

。型血的基因型：ii。

AB型血的基因型：IAIB,IA、IB共显性。

（二）、孟德尔遗传定律

约翰.格里戈.孟德尔

（JohannGregorMendel,1822-1884）奥地利布隆（现在是捷克的布尔诺）神甫，揭示了

生物体的遗传定律，奠定了遗传学的科学基础。

1、孟德尔第一定律：分离定律

孟德尔研究了豌豆7对性状的遗传规律，得出了分离定律。

孟德尔的设想

遗传性状由遗传因子决定

遗传因子在体细胞内成对存在，每对决定一对相对性状。只有性细胞中，遗传因子成单

出现。

在性细胞形成时，成对遗传因子相互分离，进入不同的性细胞。

性细胞的结合随机进行

孟德尔用测交的方法证明了他的假设。

将F1杂种（Rr）与隐性亲本（rr）进行授粉，其后代果然产生50%饱满种子，50%

皱褶种子。

（三）、人类遗传方式

1、常染色体显性遗传

2、常染色体隐性遗传

3、伴性遗传

4、线粒体遗传

5、染色体异常

6、多基因遗传

1、常染色体显性遗传：基因位于常染色体上，单个拷贝就能表现性状。

（1）、常染色体显性遗传一般规律:家族性高胆固醇血症,ABO、Rh血型遗传

1）家族性高胆固醇血症

病症：血中胆固醇增高，早熟性动脉粥样硬化，在生命早期发生心肌梗死或突发心脏

病。

机理：低密度脂蛋白富含胆固醇。肝细胞表面低密度脂蛋白受体缺乏，使低密度脂蛋

白不能进入肝细胞被分解，在血液中浓度增高。

常染色体显性遗传以垂直方式，从一代传递到下一代。

子代受累的概率是50%,是预期值，实际可能发生偏差，就如生男孩、女孩，概率是乘

积。

家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传，诊断一名患者就可以立即鉴别一群高胆固醇

血症和动脉粥样硬化的高危人群。所有一级亲属有50%患病的可能，因进行检查。高胆

固醇血症在儿童中也存在，所以可在早期进行检查，通过饮食和药物加以预防。

2）ABO、Rh血型遗传

在ABO血型基因座位存在三个复等位基因：IA、IB和i。

IA、IB共显性

IA、IB对i显性，i为隐性等位基因。

A型血的基因型：IAIA、IAi,

B型血的基因型：IBIB,IBi,

。型血的基因型：ii,

AB型血的基因型：IAIB。

AB0血型的机理：

A型血.：IA在红细胞表面产生A抗原

B型血：IB在红细胞表面产生B抗原

0型血：无A、B抗原

AB型血：有A、B抗原。

抗原和抗体结合，会使血细胞凝集，发生凝血反应。

A型血：有天然的IB抗体（3。

B型血：有IA抗体a=

0型血：有a、p抗体。

AB型血：无a、。抗体。

抗原和相应的抗体结合（A和a,B和（3）,会使血细胞凝集，发生凝血反应。

输血者血清不亲和抗体一部分被受血者组织吸收，同时输入的血液被稀释，使输血者抗

体浓度很大程度地降低，不足以引起明显的凝血反应。凝血反应由输血者抗原决定。但

是有可能的话，不同血型之间的输血，还是以避免为好。

ABO血型的例外：

孟买型：0型男子和B型女子结婚，生育•个表型为0型的女孩，该女孩长大后和

•个A型男子结婚，生育二个女孩，•个O型，一个AB型。

抗原的形成由多个基因控制。

顺式AB（cisAB）型：AB型的妇女和0型的男子结婚，生育了0型的子女。

通常IA和IB是位于一对同源染色体上的，即反式AB（transAB）,少数人（0.18%。）

由于交换重组IA与IB位于同一条染色体上而另一条同源染色体上没有等位基因，所以

当顺式AB的同源染色体进入配子，这个配子和正常O型的配子结合时，合子发育为O

型。

Rh血型、新生儿溶血症：

符合AB0血型输血原则，偶尔会发生输血反应。这是因为人的血中还存在Rh血型。

Rh血型为常染色体显性遗传，RR、Rr红细胞表面存在Rh抗原，为Rh阳性；rr无Rh

抗原，为Rh阴性。等位基因r的频率很低，所以人群中Rh阴性（rr纯合子）很少,

约为千分之三，浙江杭州472位Rh阴性者在浙江省血液中心登记在册，支撑着该中心

的“稀有血型库”（2005,2,18新民晚报）

2005年6月14日上海诞生Rh阴性献血志愿者俱乐部。

Rh阴性的人，输入Rh阳性血，体内就会产生Rh抗体，发生凝血反应。

典型的是新生儿溶血症。Rh阳性父亲和Rh阴性母亲，生Rh阳性胎儿。

分娩时，胎儿血经胎盘进入母体，使母亲产生Rh抗体，但这不影响母亲，因为母亲体

内不存在Rh抗原，也不影响第一胎，因为抗体是在胎儿出生后产生的。

在怀第二胎时，如胎儿还是Rh阳性，母亲血液中的抗体就会经胎盘进入胎儿，与抗原

结合，破坏胎儿血细胞，使胎儿死亡，称新生儿溶血症。

预防措施：对可能出生新生儿溶血症的Rh阴性母亲，在第一胎分娩后的48小时内，肌

肉注射抗Rh的Y球蛋白，使产妇在开始产生抗体之前，就把不相容的Rh阳性细胞排除

掉。

如第一胎堕胎或流产，在怀第二胎时，也会产生新生儿溶血症。

假如母亲为Rh阳性，胎儿为Rh隐性，则不会产生溶血，因为母亲体内产生的抗原进入

胎儿体内，胎儿此时尚无产生抗体的能力。

（2）、常染色体显性遗传的特殊表现：

1）生殖细胞突变（II型成骨不全，软骨发育不全）：

II型成骨不全：

病症:是一种产期致死性常染色体显性疾病，患者出生时即有数不清的骨折，常在

出生后几周或几个月内死亡。

机理：形成骨骼的胶原缺乏。

II型成骨不全患者在出生后几周或几个月内就死亡，是•种不能生育的致死性疾病，所

有的病例都是由双亲之一生殖细胞发生新的突变引起，是散发病例。

软骨发育不全：

病症：短肢性侏儒症。

机理：成纤维细胞生长因子受体基因突变，影响软骨发育。

该病导致生育力明显下降，80%以上的病例属患者双亲之一的生殖细胞发生突变，

是散发病例。

有证据表明，父亲年龄的增高可能增加突变风险。

软骨发育不全中突变的基因编码111型成纤维细胞生长因子受体，这种受体介导纤维细

胞生长因子对软骨的效应。几乎所有受累个体都有这个基因的完全相同的核甘酸突变。

2）、外显率不完全：红斑性肢痛病

3）、延迟发病：多囊肾病、亨廷顿舞蹈症

1）多囊肾病：双侧肾肿大并有许多囊肿，血尿，高血压，腹痛和进行性肾衰竭，许多

病人通常直到40岁或更晚才发生症状。直到20岁肾脏这种特征性囊肿才能用超声和

放射学的技术检测出来。

2）亨廷顿舞蹈症：进行性神经性疾病，其特征为运动异常（舞蹈症），痴呆，平均发

病年龄大约35岁。

多囊肾病、亨廷顿舞蹈症发病较晚，有可能携带致病基因的个体在疾病出现症状之前生育

后代并死于无关的原因，在系谱图上不显示出来，表现为形状隔代遗传。

4）、生殖系嵌合体：I型神经纤维瘤

病症：皮肤上有棕色斑点，称“牛奶咖啡斑”，表皮和皮下良性纤维瘤沿神经生长。

偶尔会在一个早先没有该病家属史的家系中发现两个或更多的常染色体显性遗传病儿

童。因为新的突变是罕见事件，不可能出现重复突变受累个体。更为可能的解释是生殖

系嵌合体，亲代的生殖母细胞发生突变，导致生殖细胞的一部分或全部带有突变。

5）早显现象：强直性肌营养不良

病症：肌无力，肌肉收缩松弛。

遗传特点：在连续世代中发病年龄一代比一代早，且病症加重。

原因：在基因3,非翻译区存在一个GCT三连体重复。正常个体5-35拷贝，受累个体＞50,

在连续世代中重复数目增加，表现为发病年龄一代比一代早，且病症加重。

（5）、纯合性受累个体

两个杂合性受类个体婚配可产生纯合性受类后代。

在大多数病例中，纯合性受类个体比杂合性受类个体严重。

家族性高胆固醇血症纯合子胆固醇高水平增高，并在儿童中发生动脉粥样硬化心血管

病。

相反，亨廷顿舞蹈症纯合子并不比杂合子病情严重。

2、常染色体隐性遗传

1）、常染色体隐性遗传一般规律：白化病、先天性高度近视等

常染色体隐性遗传例子：

A、先天性代谢缺陷：

黑尿病：缺尿黑酸较化酶。

白化病：缺酪氨酸酶。酪氨酸要经过酪氨酸酶的作用，才能形成黑色素。

苯丙酮尿症：缺苯丙氨酸羟化酶。苯丙氨酸不能转变为酪氨酸。

半乳糖血症：缺葡萄糖-1-磷酸尿甘转移前，不能代谢半乳糖。半乳糖在血中累积。

临床症状：呕吐和腹泻，肝脏逐渐肿大，生长延缓，智力低下，往往在婴儿期死亡。

如发现得早，食物中不含有乳糖、半乳糖（不能喂奶），则生长发育可以相当正常

72丫62<±$病（GM2神经节昔酯贮积症）：缺乏一种溶酶体酶——氨基己糖甘酯酶A活

性，退行性神经性疾病，在北欧犹太人中约占3%。

B、镰状细胞贫血.：在非裔美国人中约占8%。镰状细胞阻塞微循环，导致内脏器官严重

损伤。

地中海贫血：血红蛋白是由两条a一珠蛋白链和两条p一珠蛋白链组成的四聚体。地

中海贫血是由于a—珠蛋白链和p一珠蛋白链合成不平衡，造成多余的珠蛋白链沉积

在细胞膜上，改变了膜的通透性和硬度，导致溶血性贫血根据缺乏的珠蛋白链的不同，

地中海贫血又可分为a地中海贫血和P地中海贫血：a地中海贫血是由于位于16号染

色体的a一珠蛋白基因发生突变，导致a一珠蛋白链合成缺乏；0地中海贫血是山

于位于11号染色体的。一珠蛋白基因发生突变，导致P一珠蛋白链合成缺乏。

a地中海贫血：

每条16号染色体上有2个a一珠蛋白基因。

正常：aa/aa

静止携带者:aa/a-或a-/aa,完全无症状

相对无症状:aa/--或a-/a-

贫血:a-/—

-/-:死胎或早期新生儿死亡

a地中海贫血：

每条16号染色体上有2个a一珠蛋白基因。

正常：aa/aa

静止携带者:aa/a-或a-/aa,完全无症状

相对无症状:aa/--或a-/a-

贫血:a-/—

-/-:死胎或早期新生儿死亡

B地中海贫血:每条11号染色体上只有一个p一珠蛋白基因

常染色体隐性遗传

伏正常

时：不产生B―珠蛋白

B+：有突变，但仍能产生p一珠蛋白

杂合子:无症状，郎o、pp+

中间型：2个轻微的P+或1个非常轻微的B+、1个伙），有症状，但不需要输血

严重型：2个%或1个伙）、1个严重的P+,依赖输血

2）常染色体隐性遗传病识别

由于双亲都是携带者，子女受累的风险仅为1/4,因此，大多数常染色体隐性遗传病受

累个体呈现散发病例，即在一个家庭中，仅有一个受累成员。

常染色体隐性遗传病不在连续时代中出现。

从表面性状较难识别常染色体隐性遗传病。

有力的工具是鉴别杂合子即携带者。

3）基因座异质性：先天性耳聋

来之两个先天性耳聋家系纯合子，其子代全部正常，原因：两个耳聋隐性基因不在同一

个基因座上。

4）近亲结婚（亲属级别、亲缘系数、近交系数）：

常染色体隐性遗传病需要两个隐性等位基因纯合才表现疾病，概率通常很低，近亲结婚

大大提高常染色体隐性遗传病发病概率。

3、伴性遗传决定性状的基因位于性染色体上

（1）、X连锁显性遗传：抗维生素D佝偻病

病症：低血磷、高尿磷、短身材、骨骼畸形。

遗传机理：基因位于X染色体，显性。

父亲传递：女儿全患病，儿子全正常，父亲传给女儿。

X连锁显性遗传特点：母亲能传递儿女，但父亲只能传递给女儿，不能传递给儿子。

（2）X连锁隐性遗传：血友病A、B,杜氏肌营养不良，红绿色盲

遗传机理：基因位于X染色体，隐性。

血友病A：缺乏凝血因子VHI,以软组织、关节出血为主要特征。

血友病B：缺乏凝血因子IX。发病率约为血友病A的1/10。

杜氏肌营养不良：进行性肌无力，男孩不到5岁就开始发病，通常在20多岁死于呼吸

系统并发症

红绿色盲：分不清红绿。

X连锁隐性遗传：当母亲为杂合携带者时，女儿表型正常，50%为携带者；儿子50%

正常，50%患病，因为男性只有一条X染色体，带有一个疾病等位基因就患病。当母

亲为患病纯合子时，女儿表型正常，全部为携带者；儿子全部患病。X连锁隐性遗传表

现为母亲传递给儿子。

X连锁隐性遗传：当父亲为半合受累，母亲为纯合正常时，女儿为携带者；儿子正常。

（3）、Y染色体连锁遗传：人类耳道长毛，基因位于Y染色体上。

（4）、伴性遗传的例外：从性遗传（男子早秃）

从性遗传是指基因在常染色体上，但由于受到性激素的作用，在不同性别中表达不同.

如人类头发的早秃（Baldness）就属于从性遗传。男性杂合就能表现，女性纯合才能表

现，所以很少女性早秃。

4、线粒体遗传

在人类，除了细胞核染色体DNA外，细胞质线粒体中也存在DNA,也能传递遗传信

息。每个细胞含有2—100个线粒体，每个线粒体中有5—10个环状DNA.

线粒体遗传：母系遗传，Leber遗传性视神经病，该病丧失了中心视野，并继发视神经

退化。通常在二十几岁时发生不明原因的突发性视力丧失。

5、染色体异常

染色体异常分为结构异常和数目异常。

（1）、染色体结构异常

染色体片断的重复

染色体片断的缺失

染色体片断的倒位

染色体片断的易位

易位：

易位是指两条或多条染色体之间片段的交换。

易位主要有两种类型：相互易位和罗氏易位(Robertsoniantranslocation)

1)、相互易位：两条染色体发生断裂后相互交换无着丝粒断片形成两条新的衍生染色体

为相互易位。

相互易位是比较常见的结构畸变，在各号染色体间都可发生，新生儿的发生频率约1-2

/1000。

相互易位仅有位置的改变，没有可见的染色体片段的增减时称为平衡易位(balanced

translocation),它通常没有明显的遗传效应。

然而平衡易位的携带者与正常人婚后生育的子女中，却有可能得到一条衍生异常染色

体，导致某一易位节段的增多(部分三体性)或减少(部分单体性)，并产生相应的效

应。

易位杂合体，在产生配子之前的减数分裂前期I偶线期两个正常染色体和两个易位染色

体联会成“十”字形象。两个正常染色体和两个易位染色体在后期I分离时表现二种分离

方式：

一种是邻位分离：相邻的四个染色体在后期I的2/2分离，只能产生重复、缺失染色体

的精子或卵子。

还有一种是对位分高：由于两个正常染色体和两个易位染色体在四体环内是交替相连

的，所以后期I的交替式2/2分离，产生的精子和卵子或者获得到两个正常染色体，或

者获得到两个易位染色体，不缺少染色体的任何区段所以能发育成正常的个体。

2)罗氏易位：罗氏易位(Robertsoniantranslocation)为相互易位的•种特殊形式。

两条近端着丝粒染色体(D/D,D/G,G/G)在着丝粒处或其附近断裂后形成两条衍

生染色体

一条山两者的长臂构成，几乎具有全部遗传物质；

而另一条由两者的短臂构成，由两个短臂构成的小染色体。由于缺乏着丝粒，故常丢失。

它的存在与否不引起表型异常。

罗氏易位通常又称为着丝粒融合(centricfusion)0

在减数分裂时.，由于由两条短臂构成的小染色体丢失，故在联会时只有三条染色体参与，

形成三价体(trivalent)(.

三价体的分离方式有三种，即对位分离：结果产生一种正常的和一种平衡易位的配子。

邻位-1和邻一2位分离：结果均形成二体(重复)或缺体的配子。这种配子在受精后

形成三体性或单体性的合子。

由于缺体的配子通常是致死的，因而实际上可能参与受精的配子只有三种：正常的、带

有平衡易位的和导致三体性的配子。

罗氏易位的携带者尽管只有45条染色体，但除偶有男性不育外，没有表型异常。这是

因为易位染色体几乎包括了两条长臂的全部，没有基因的大量丢失，而丢失了两条短臂

几乎全是结构异染色质。

(2)、染色体数目异常：

单倍体：人类正常配子染色体只有一个备份，称为单倍体，23条染色体。

整倍体：是指体细胞中染色体数目是正常单倍体配子中所含染色体数N的整倍数。正

常体细胞中的染色体数是二倍体，46条染色体。染色体倍性的改变会造成异常，如

三倍体（69条染色体）就是一种常发生在自发流产中的整倍体染色体数目异常。

非整倍体：不是整倍体的染色体数目。通常是46条染色体中某一条染色体多了一个额

外的拷贝，即三体性；或缺失某一条染色体，即单体性。

（3）染色体异常的临床后果：

自发流产：从数量上讲，染色体异常的主要临床后果发生在出生前，大约50%或更多的

自发流产胎儿有严重的染色体异常。

出生缺陷：先天性染色体异常的第二大临床后果是出生缺陷，其普遍特点是生长发育迟

缓、智力低下和特征性异常体征。

（4）常染色体缺陷：

t（9q34;22qll）:Phl或费城染色体，慢性粒细胞白血病.

（由染色体的易位造成的，九号染色体长臂3区4带与22号染色体长臂1区1带发生

相互易位）.

1960年，美国费城的研究者——宾夕法尼亚大学医学院医学博士PeterNo

well和癌症研究所医学博士DavidHungerford证实，在慢性粒细

胞白血病病人的体内有一种异常染色体。这一异常染色体后来被称作“费城染色体”。这

一异常改变导致一种新的异常蛋白质（Ber-Ab1蛋白质）的产生，刺激白血球增

殖失控，进而导致慢性粒细胞白血病的发生。

5p-:猫叫综合症：新生儿哭声像猫叫，智力低下。

（五号染色体短臂缺失）

47,+21：DOWN综合症：先天愚型。

（有47条染色体，其中21号染色体有3条）

Down综合症形成机理：

A、减数分裂染色体不分离

不分离发生在减数分裂，所形成的异常配子与正常配子结合后，就会出现合子细胞中某

一染色体的三体性或单体性。不分离可以发生在第一次减数分裂，也可以发生在第二次

减数分开。不分离产生的异常配子在受精后导致合子染色体异常，因此由合子分裂得来

的全身细胞都具有该种异常。

95%Down综合症患者的染色体基础都是继发于减数分裂时染色体不分离所致的21三

体性。80%发生在减数分裂I期。在95%的病例中，这条多余的21号染色体来自

于母亲。母亲的年龄与其生育21三体性孩子的风险率之间有很强的关联。但是继发于

易位的Down综合症则无此关联。

B、非平衡易位

大约4%的Down综合症患者是非平衡易位的结果。

其中约60%涉及一条D组染色体（13、14或15）长臂融合到21号染色体长臂,

大部分是14号染色体。

大约一半的这种不平衡易位是患儿父母之一（通常为母亲）在配子形成时新发生易位的

结果；其余是遗传的结果，提示其他的家庭成员也可能是易位携带者。

大约40%的这种易位仅涉及G组染色体（21、22）,其中90%是明显的21q；21q（21q

等臂染色体），这些几乎都是新发生易位的结果。

C、Down综合症嵌合体：含有47,+21的细胞系和正常的细胞系，这些个体的症状较

轻。

Down综合症嵌合体由受精卵有丝分裂异常造成。

Down综合症平衡易位，如果母亲是携带者，孩子的受累风险大约为10%-15%；如父亲

是携带者，孩子的受累风险小于5%。平衡易位携带者的一级亲属有50%的概率也是携

带者

47,+13:Patau综合症：新生儿脑发育缺陷，严重的兔唇，颌裂，智力低下，多指（趾）。

（47条染色体，其中多了一条13号染色体）

（5）性染色体异常：

人的性别由Y染色体决定，Y染色体上有一•特定区段，称为性决定基因SRY,产生睾丸

决定因子。

正常男性XY,有性决定基因SRY,产生睾丸。

正常女性XX,无性决定基因SRY,不产生睾丸，产生卵巢。

当性染色体数目异常或性决定基因SRY异常，会导致性别畸形。

非整倍体产生机制：减数分裂染色体分离不完全（以性染色体为例）

45,X:Turner综合症

（45条染色体，性染色体只有一条X）

Turner综合症（性腺发育不全）

外貌女性，个矮（1.3米左右）

第二性征发育不良，原发性闭经，

肘外翻，盾状胸，35%有心血管病，智力低下或正常.

染色体组成：45,X0

47,XXY:Klinefelter综合症

（47条染色体，多一条X染色体）

Klinefelter综合症（先天性睾丸发育不全）

外貌男性，睾丸萎缩，具有乳房，不育，

低智商.

身高＞183cm;

染色体组成：47,XXY

XYY或多个Y个体：

个高（1.80米以上），外貌男性，病症类似47,XYY,智力一般较低，性格粗暴，易冲动,

生殖器官发育不良，多数不育。

多X、无Y女性：

表现为女性,眼距宽，外生殖器及第二性征多正常,有的月经失调，类似21三体，智力发育迟

缓.

46,XX,男性：X、Y染色体易位，父源X染色体上有Y染色体SRY基因。

46,XY