糖尿病肾病的诊断及治疗

糖尿病肾病的诊断及治疗糖尿病肾病(Diabeticnephropathy，DN)是指糖尿病微血管病变导致的肾小球硬化，是糖尿病最常见的并发症，也是导致终末期肾病及糖尿病患者死亡的主要原因之一。随着社会经济的发展，人均寿命延长及人们生活方式的改变，糖尿病的发病率逐年升高，糖尿病肾病的发病率也随之升高，据Yang等[1]报道，中国20岁以上成人的糖尿病患病率达9.7%，其中30%～70%的患者会发生糖尿病肾病。在欧美等发达国家，糖尿病肾病是导致终末期肾脏病的首要原因，占终末期肾病的25%～42%[2]，在我国糖尿病肾病亦仅次于慢性肾小球肾炎，占终末期肾脏病的13.5%[3]。因此对于糖尿病肾病的早期诊断及个体化治疗尤为重要。1.糖尿病肾病的分期糖尿病肾病是一个缓慢进展性疾病，临床上只要符合尿白蛋白>200ug/min，同时合并糖尿病性视网膜血管病变，且除外其他肾脏疾病或尿路疾病，即可诊断为糖尿病肾病。糖尿病肾病分期目前主要按Mogensen于1989年提出的标准，分为五期:I期表现为肾小球高滤过，肾脏体积增大，肾小球入球小动脉扩张，肾小球内压增高，病理表现为肾小球肥大。Ⅱ期肾小球滤过率升高，尿白蛋白排泄率多数在正常范围内，或呈间歇性增高，病理表现为肾小球基底膜增厚，系膜基质增多。Ⅲ期为微量白蛋白尿期，即早期糖尿病肾病，尿蛋白定量小于0.5g/d，尿微量白蛋白排泄率波动在20～200ug/min或30～300mg/24h，病理表现为肾小球基底膜增厚，系膜基质增多更加明显。IV期为大量蛋白尿期，即显性糖尿病肾病，尿蛋白定量大于0.5g/d，尿微量白蛋白排泄率大于200ug/min或大于300mg/24h，肾小球滤过率下降，肾功能逐渐减退，病理表现为肾小球基底膜及系膜病变更加明显，可出现典型的结节性肾小球硬化症。V期为终末期肾脏病，尿蛋白可因肾小球荒废而减少，肾小球滤过率小于20ml/(min?1.73㎡)，肾功能恶化，血肌酐。尿素氮升高，血压升高，病理表现为广泛肾小球硬化。2.糖尿病肾病的早期诊断2.1微量白蛋白尿在早期诊断中作用很重要。研究表明[4]糖尿病患者进入微量白蛋白尿阶段后，每年尿蛋白增长速度为10%～20%，10～15年后进入显性肾病。尿微量白蛋白的出现主要是由于肾小球内跨毛细血管压力过高，肾小球基底膜增厚导致的结构和化学组成改变使阴性电子屏障失效，肾小球上皮足突细胞代谢障碍[5]所致。诊断早期糖尿病肾病应在非尿路感染。酮症状态。经血期及血压和血糖控制良好状态下，6个月内测定3次，2次或2次以上为阳性方可诊断为早期糖尿病肾病。因微量白蛋白尿排泄率的增加并非糖尿病肾病特异的，尤其对病程较短糖尿病患者，诊断时还需除外其它肾病的可能。2.2肾小球滤过率增高糖尿病肾病早期表为肾小球滤过率的升高，随着糖尿病肾病进展至III期时肾小球滤过率下降可接近正常，并随白蛋白排泄率增加而下降。陈亚宁[6]等研究发现肾小球滤过率与年龄、糖化血红蛋白、空腹血糖、肌酐呈负相关，而与BMI、腰围、收缩压、舒张压、TG、LDL、TC、空腹C肽无明显相关关系。2.3肾活检肾活检是诊断糖尿病肾病较为可靠的方法。糖尿病合并肾脏损害不一定是糖尿病肾病，还包括许多非糖尿病肾脏疾病(NDRD)，甚至DN合并NDRD，上海市第六人民医院统计233例于1995-2005年行肾穿刺的2型糖尿病患者，研究结果发现64例(27.5%)病理诊断为糖尿病肾小球硬化，124例(53.2%)诊断为非糖尿病肾病(NDRD)，45例(19.3%)同时存在DN和NDRD，因而单纯依靠病史。临床表现和实验室检查并不可靠。非糖尿病肾脏疾病治疗方案与DN不同，诊断不明确将延误病情，甚至促进肾脏疾病发展。而且DM患者肾活检术后并发症的发生率并不高于其他慢性肾脏病，关键在于正确掌握肾活检适应症，强调术前全面检查和提高肾活检操作水平。2.4其他如尿N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶、α1-微球蛋白、β2-微球蛋白、微量转铁蛋白、Ⅳ型胶原、胱抑素C、尿转化生长因子β(TGF-β)等。有研究[7]显示DN患者血清脑钠肽(BNP)水平显著升高，血清BNP水平对预测DN发生及病程有较好的价值，可能在DN的发生。发展过程中起重要作用。张睿等研究[8]。血尿β2-微球蛋白(β2-M)，尿白蛋白(Alb)等对糖尿病肾病早期诊断价值中发现用多项指标联合检测对DN的早期诊断。治疗、改善预后有一定的临床价值。3.糖尿病肾病的治疗3.1饮食与生活方式低蛋白饮食可改善DN患者蛋白质、脂肪、糖类及钙磷代谢，减少尿蛋白产生，延缓DN的进展。对于是否需补充酮酸或氨基酸，张苇等[9]研究发现低蛋白饮食联合酮酸治疗与单纯低蛋白饮食相比，可以减少尿蛋白及降低尿素氮，减轻继发性甲状旁腺亢进，从而延缓糖尿病肾病的进程，且可改善单纯低蛋白饮食所致的营养不良，使糖尿病肾病患者保持良好的营养状态。改变生活方式是DN治疗的基础，告知患者保持良好的生活方式，适当运动、加强锻炼、戒烟戒酒、低盐低脂糖尿病饮食，注重健康教育，对疾病进展进行干预。3.2控制血糖糖尿病早期表现为肾小球滤过率高及肾脏肥大，当血糖得到及时有效的控制时，这种改变可以恢复。此外，控制高血糖可减少糖基化终末产物生成，减少糖基化终末产物对肾脏损害。对于降糖药物的选择，早期糖尿病肾病患者较适合胰岛素治疗，杨浩等[10]研究118例早期糖尿病肾病患者，随机分为胰岛素强化治疗组和口服降糖药物治疗组，结果发现胰岛素治疗早期糖尿病肾病，可以有效控制血糖和血脂，降低尿白蛋白排泄率，控制和延缓糖尿病肾病的发展。应注意对于肾功能不全患者应用胰岛素治疗时应选用短效胰岛素，以避免胰岛素在体内蓄积引发低血糖。口服降糖药物应首选:α糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类，此两类药物相对安全性较高，双胍类药物以原形由肾脏排出，在体内蓄积可致乳酸性酸中毒，故DN患者不宜使用。3.3控制血压高血压既是糖尿病肾病重要的并发症，也是导致肾功能进一步损害和心脑血管病发生的独立危险因素。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)两类药物能通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统来降低血压。降低蛋白尿，且能改善糖、脂质代谢，从而保护肾脏并防止并发症的发生。因此，对于糖尿病肾病患者、高血压伴慢性肾脏疾病患者、尤其有蛋白尿患者，ACEI及ARB类药物作为首选、在糖尿病肾病患者中，如肾功能显著受损或有大量尿蛋白时慎用ACEI及ARB类药物，应选用钙拮抗剂(CCB)，虽然CCB类药物无降低尿蛋白作用，但起效迅速，降压作用较强，个体差异性小，禁忌症较少，仍作为治疗慢性肾脏病合并高血压的主要药物。β受体阻滞剂、α受体阻滞剂多作为联合用药治疗单用ACEI、ARB或CCB类药物难以控制的高血压。醛固酮拮抗剂（螺内酯、依普利酮）可通过抑制RAAS的过度激活而抑制糖尿病肾病的进展，减少蛋白尿的产生，研究证明[11]无论是单独使用还是与ACEI和ARB联合使用，此类药物均对糖尿病肾病表现出很好的肾脏保护作用。Sato[12]等研究表明，接受螺内酯治疗后尿蛋白显著下降，且糖尿病肾病患者蛋白尿减低程度大于非糖尿病患者。3.4调节血脂代谢有研究表明[13]，对于糖尿病肾病患者，随着尿白蛋白排泄率的增加，肾功能损害的加重，血脂紊乱亦加重，低密度脂蛋白、总胆固醇、载脂蛋白B不断升高，而具有保护作用的高密度脂蛋白则逐渐下降。因此纠正血脂紊乱对于糖尿病肾病的控制尤为重要，对于以血清胆固醇增高为主则选用他汀类药物，同时需注意肌溶解等不良反应的发生，而以甘油三脂升高为主则宜选择纤维酸衍生物类降脂药。3.5肾移植与透析糖尿病肾病进展至终末期肾脏病后需行肾脏替代治疗，主要有肾移植，血液透析及腹膜透析三种方式。①腹膜透析：DN患者血管条件差，易出血，行动静脉内瘘成形术后使用寿命短，易并发失衡综合征，腹膜透析更利于保护残肾功能，对大中分子清除更充分，肾性骨病发生率低，对心血管、神经系统的改善更好。②血液透析：就生存率而言，血液透析优于腹膜透析。③肾移植：糖尿病肾病患者合并症较多，特别是心血管并发症，肾移植成功率低于非糖尿病肾病患者，病死率较高。不过，接受肾脏移植的糖尿病肾病患者的病死率明显低于透析患者，生活质量也显著提高。3.6治疗新进展①舒洛地特：研究显示[14]舒洛地特可通过增加足细胞podocalyxin表达，减轻糖尿病高血压大鼠蛋白尿和病理损伤，与替米沙坦联用有叠加作用。②噻唑烷二酮类(TZD)药物:为一类过氧化酶增殖体活化受体-γ激动剂，具有非常广泛的作用，除了增加胰岛素敏感性而降低血糖、血脂之外，TZD对糖尿病患者还表现出降低血压、改善血管内皮功能、抑制炎症反应等作用。最近研究[15]提示TZD对糖尿病肾病具有保护作用，其机制可能与TZD抑制二脂酰甘油一蛋白激酶c-细胞外信号调节激酶途径的激活有关。③内皮素受体拮抗剂：姜悦等研究发现[16]在糖尿病肾病早期使用内皮素受体拮抗剂可减少内皮素对肾脏的损害，有利于改善肾小球结构和功能，预防肾功能进一步破坏。内皮素受体拮抗剂有减少蛋白尿作用，从而保护肾脏、防止肾功能进行性减退。4.总结糖尿病肾病的发生率逐年升高，且早期糖尿病肾病临床表现常不典型，许多糖尿病肾病患者发现时已错过最佳治疗时期，因此对于糖尿病肾病的早期诊断及干预治疗尤为重要，对于糖尿病患者常规筛查可提高确诊率，早期治疗可延缓肾脏疾病进展，延长进入终末期肾脏病的时间，以改善糖尿病肾病患者的生活质量，延长寿命。【参考文献】[1]YangW，LuJ，WengJ，eta1.ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.prevalenceofdiabetesamongmenandwomeninchina.NEnglJMed，2010，362(12):1090—1101.[2]KikkawaR，KoyaD，HanedaM.Progressionofdiabeticnephropathy[J].AnJKidneyDis，2003，41(3):19-21.[3]王质刚.血液净化学[M].第2版.北京:北京科学技术出版社，2002:391-444.[4]王海燕.肾脏病临床概览[M].北京:北京大学医学出版社，2010:291-297.[5]CooperME，MundelP，BonerG.Roleofnephfininrenaldiseaseincludingdiabetesnephropathy[J].SeminNephrol，2002，22(5):393-398.[6]陈亚宁.新诊断2型糖尿病患者肾小球滤过率的相关因素分析[J].实用医学杂志，2015，31(10).[7]何玉芸，林凯，黎映兰等.糖尿病肾病患者血清脑利尿钠肽水平及其意义[J].广东医学，2007，28(3):431-432.[8]张睿，崔丽娟，张冕.多项检测指标对糖尿病肾病早期诊断价值的探讨[J].中国实验诊断学，2008，12(12).[9]张苇，梁玉梅，陈志雄.复方α-酮酸结合限蛋白饮食对糖尿病肾病患者营养状况的影响[J].医学临床研究，2012，29(12).[10]杨浩，姜涛，宋秀霞.胰岛素强化治疗早期糖尿病肾病的研究[J].山东医药，2011，51(20).[11]曹丹.糖尿病肾病与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关系[J].医学综述，2012，18(9).[12]SatoA，HayashiK，SarutaT.Antiproteinuriceffectsofmineralocorticoidreceptorblockadeinpatientswithchronicrenaldisease[J].AmJH