医学课件嗜铬细胞瘤4

嗜铬细胞瘤的诊治

概述嗜铬细胞瘤是一种来源于肾上腺髓质嗜铬组织或肾上腺外自主神经节的神经内分泌肿瘤，其细胞来自胚胎发育时的神经嵴。主要分泌大量儿茶酚胺，作用于肾上腺素能受体，引起以高血压及代谢紊乱为主的综合征候群，严重时并发高血压危象、休克、颅内出血、心力衰竭、心室纤颤、心肌梗死等。分类

肾上腺嗜铬细胞瘤：约占80％～90%。肾上腺外嗜铬细胞瘤：约占10%，见于腹主动脉旁、纵隔、输尿管末端的膀胱壁等神经节丰富的部位，统称为副神经节瘤。流行病学和病因学1、嗜铬细胞瘤/副神经节瘤（PHEO/PGL）占高血压病人的0.1%～0.6%2、年发病率3～4/100万人，人群中约50～75%的PHEO/PGL未被诊断，目前约25%的PHEO是影像学偶然发现3、男女发病率无明显差别，可以发生于任何年龄病理和病理生理PHEO多为单侧，但遗传性者常为双侧、多发95%以上的PGL位于腹部和盆腔，最常见部位为腹主动脉旁、肾门附近、下腔静脉旁典型PHEO直径约3～5cm大小，但也可＞10cm，平均重量40～100g恶性PGL发生率约30%～40%，肾上腺恶性PHEO约10%，恶性嗜铬细胞瘤的诊断金标准是在非嗜铬组织区域如肝、肺、脾、脑、骨、淋巴结等发生肿瘤生长或转移。病理组织学特征本身不能预测恶性或转移。PHEO/PGL主要分泌儿茶酚胺（CA）。嗜铬细胞瘤几个10%：

10%肿瘤双侧、10%发生于儿童、10%呈恶性、10%为家族性、10%在肾上腺外、10%为多发性。

儿茶酚胺三大类：肾上腺素(adrenalineA，epinephrineE)、去甲肾上腺素(noradrenaline,NA;norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,D)嗜铬细胞瘤偏向于分泌肾上腺素及去甲肾上腺素。主要作用在α和β受体上。生理作用主要生理作用是兴奋血管的a受体，使血管收缩，主要是小动脉和小静脉收缩，表现在皮肤和黏膜比较明显；其次是肾脏肾的血管收缩，此外脑、肝、肠系膜、骨骼肌血管都有收缩作用；对心脏冠状血管有舒张作用，这是因为心脏兴奋、心肌代谢产物如腺苷增加，提高了冠状血管的灌注压力，使冠脉流量增加的原理。作用在心脏本身，体内儿茶酚胺释放增多时，心肌收缩力加强，心率加快，心搏出量增加，血压的收缩压增高，出现脉压变小的改变。临床表现心血管系统表现代谢紊乱其他临床表现1、心血管系统表现高血压低血压、休克、高血压与低血压交替

心脏表现一、高血压嗜铬细胞瘤分泌E及NE方式不同，高血压表现不同阵发性、持续性、持续性高血压阵发性加重1、阵发性高血压型本病特征性表现,发生率约40％-50%,平时血压正常。发作时(以分泌NA为主者)BP:200～300mmHg/130～180mmHg。重要症状:剧烈头痛、面色苍白、大汗淋漓、心动过速。

其他表现:恐惧、恶心、呕吐、胸闷、胸痛或腹痛、视力模糊,重者心衰、肺水肿、脑溢血等。

发作终止后迷走神经兴奋：两颊皮肤潮红、全身发热、流涎、瞳孔缩小等。发作时间：数秒钟或数分钟，1～2小时至数十小时发作频率：数月一次或一日数次。发作渐频、时间渐频趋势。最终可成持续性高血压。诱因：精神刺激、弯腰、排便、排尿、触摸腹部，按压肿块、麻醉诱导期、药物(组胺、胍乙啶、胰升血糖素、胃复安、三环类抗抑郁药)等。2、

持续性高血压约50%-60%。特点：持续性高血压伴阵发性加剧，当合并有以下情况要考虑嗜铬细胞瘤。（1）常用降压药：神经节阻断剂（胍乙啶）、利血平、

-肾上腺素能阻断剂、肼苯哒嗪等效果不佳，而钙离子拮抗剂、硝普钠、

-受体阻断剂有效

（2）头痛、心悸、多汗三联征（3）高代谢状况如低热、体重下降、一过性高血糖（4）直立性低血压伴心动过缓(长期过量CA，血容量不足、交感抑制、肾上腺素能受体敏感性降低)1、肿瘤骤然出血、坏死，CA释放骤减或停止；2、心肌损害、心律失常、心衰，致心排出量锐减；3、过度分泌肾上腺素兴奋β2-受体，周围血管扩张；4、血管强烈收缩，组织缺氧，微血管通透性增加，血浆外渗，有效血容量降低，血压下降；5、分泌舒血管肠肽、肾上腺髓质素致血压下降；6、血压大幅波动，极高血压反射性兴奋迷走神经中枢；释放多巴胺消除NA升压作用；二、低血压或休克

三、嗜铬细胞瘤高血压危象定义

血压时而急剧增高，时而骤然下降，出现大幅波动特点高血压、低血压反复交替发作甚至出现低血压休克部分病人可同时伴有全身大汗、四肢厥冷、肢体抽搐、神志不清及意识丧失部分病人发生脑出血或急性心肌梗塞机制

瘤体突然大量分泌并释放CA作用于血管舒缩中枢，影响血管运动反射特别是当肿瘤分泌大量E，兴奋β-肾上腺能受体时可产生较强的血管舒张效应；由于血管收缩，加之大量出汗，造成血容量减少四、心脏表现

儿茶酚胺性心肌病伴心律失常，或心肌退行性变、坏死；高血压性心肌肥厚、心脏扩大、心衰。2、

代谢紊乱糖代谢功能障碍E和NE在体内可促进肝糖原、肌糖原分解及糖原异生；抑制胰岛素分泌及对抗内源或外源性胰岛素的降血糖作用，而使血糖升高。高血压发作时可伴有血糖增高，部分病人可出现糖耐量减退或糖尿病，甚至发生糖尿病酮症酸中毒。其他代谢紊乱促进脂肪分解，血中脂肪酸浓度升高增加代谢率怕热、多汗、体重减轻等代谢增高症状、体征部分病人平时低热，当血压急剧上升时体温亦随之增高，有时达38~39℃，并伴白细胞增高而被误诊为感染性疾病3、其他系统症状

消化系统高血压发作时病人常有恶心、呕吐等胃肠道症状；长期高浓度CA使肠蠕动减慢而出现便秘、结肠扩张、甚至肠梗阻；还可发生胃肠道壁内血管增殖性或闭塞性动脉内膜炎而致腹痛、肠梗死、溃疡出血、穿孔、腹膜炎等；CA可使胆囊收缩力减弱、胆汁贮留致胆石症；如肿瘤位于盆腔或直肠附近，用力排大便时因腹压增加可诱发发作泌尿系统约1%的嗜铬细胞瘤位于膀胱，又称为膀胱嗜铬细胞瘤。病人可有血尿并且排尿时可诱发高血压发作神经系统部分病人高血压发作时有精神紧张、烦燥、焦虑，甚至有恐怖或濒死感，部分病人可出现晕厥、抽搐，症状性癫痫发作等神经、精神症状内分泌系统多发性内分泌腺瘤病(MEN)II型中，除嗜铬细胞瘤外，可同时或先后发生甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进症；或合并有MEN-I型的疾病如垂体瘤、胰腺肿瘤等而组成MEN混合型，此时可表现出相应疾病的临床症状和体征。腹部肿块约15%的病例在腹部可触及肿块，如瘤体内有出血或坏死时则在相应部位出现疼痛等症状，出血多时可有血压下降。在给高血压病人，特别是同时患有糖尿病的患者做腹部检查发现肿块时，应高度怀疑嗜铬细胞瘤，尤其是轻轻按压腹部肿块而使血压明显升高时，更支持该病的诊断。但应注意按压肿瘤时为避免高血压危象发作，应准备好抢救药品及物品嗜铬细胞瘤的诊断对有以下临床症状的患者应进行嗜铬细胞瘤筛查:

(1)伴有头痛、心悸、大汗三联征的阵发性高血压或阵发性加重的高血压;

(2)顽固性高血压;

(3)麻醉、手术、血管造影检查、妊娠中血压升高或剧烈波动，以及不能解释的低血压;

(4)嗜铬细胞瘤家族遗传背景者;

(5)特发性扩张型心肌病患者；

（6）体检偶然发现肾上腺占位病变。生化检测一、血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定（1）24小时尿3-甲基-4羟基苦杏仁酸(简称VMA)测定:

VMA为CA终产物持续性高血压及高血压发作后增高

24h尿VMA>正常值5～44μmol/d(1～8mg/d)（2）24小时尿儿茶酚胺测定：反映CA释放量正常值为13～42μg/24h（3）血浆NMN(甲氧基去甲肾上腺素）和MN（甲氧基肾上腺素）测定(为NE中间代谢产物)推荐正常NMN：90～570pmol/L(18～102pg/ml)正常MN：60～310pmol/L(12～61pg/ml)

超过正常值3倍以上有诊断意义某些PHEO间歇性地分泌CA，这可能导致检测的CA量不足以产生阳性结果,导致假阴性的产生。而PHEO内的MN和NMN是持续产生，目前公认的最佳定性方法是测定血浆游离MN和NMN，可识别血压正常或无典型症状的嗜铬细胞瘤，敏感度97%～99%，特异度82%～96%，阴性者能有效排除嗜铬细胞瘤。大多数患者，特别是那些有症状和体征的PHEO/PGLs的患者，儿茶酚胺及其代谢产物增加到3倍上限时即可诊断。在这些患者中，诊断检查可以立即向前移动到解剖和功能成像诊断。不过，一些患者会有处于上限及诊断标准之间模棱两可的检测结果，在这些患者中，应启动几个步骤首先，应排除药物干扰。如果不能将药物干扰排除在外，应进一步行药理试验（激发试验和抑制试验）。4)影响因素(判断结果时参考)：可造成假阳性的物质：含荧光反应物质：香蕉、咖啡、B族维生素、阿司匹林、氯丙嗪、四环素、红霉素、奎尼丁、异丙肾上腺素、左旋多巴、茶碱、硝酸甘油、硝普钠等可造成假阴性的物质：乙醇、芬氟拉明、利血平、溴隐停、胍乙啶、放射造影剂、钙通道阻滞剂等四药理试验

激发试验：适用于疑诊为嗜铬细胞瘤的阵发性高血压病人，在其血压正常时或较长时间未能观察到症状发作而不能排除或确诊的病人。因该类试验有一定危险性，故对持续性高血压或年龄较大的患者，不宜做此试验，以免发生心、脑血管意外。（1）冷加压试验（2）胰高糖素试验（3）酪胺试验（4）胃复安试验胰高糖素试验：胰高糖素可刺激瘤体分泌CA。

该药1mg静注,注射后3分钟,CA≥注射前3倍(绝对值>2.0ng/ml)可确诊

血压>170/110mmHg时禁此试验

试验前应配备酚妥拉明以防不测抑制试验：适用于持续性高血压、阵发性高血压发作期、或上述激发试验阳性的病人，

当血压170/110mmHg或血浆CA水平中度升高在5.9～11.8nmol/L时，可做下述抑制试验以进一步明确诊断（1）酚妥拉明(regitine)试验（2）可乐定(clonidine，氯压定)试验

酚妥拉明(肾上腺素能受体阻滞剂)试验：

Regitin1～5mg,iv,每分钟测一次BP,连续20分钟。注射后2分钟内,BP下降>30～35mmHg/20～25mmHg，维持3～5分钟，有助于诊断。病程较长或合并肾动脉硬化时血压下降不明显，可呈假阴性。

影像学检查一、解剖显像二、功能显像解剖显象B超对于肿瘤>1cm者，检出阳性率较高（80%~90%），但总体特异性不高，只有60％。费用低廉，筛查时可作为首先检查，但不推荐用于明确诊断，除非婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏或无CT、MRI检查设备。CT和MRI1、CT和MRI诊断嗜铬细胞瘤敏感度和特异度相似，敏感性为90%～100%，特异性67%～80%.2、对肾上腺的PHEO，可检测到0.5～1.0cm；对肾上腺外的，可检测到1.0~2.0cm。3、如果肾上腺影像学检查没有发现肿瘤，则应进行身体其他部位的影像学检查。次序一般首先完成腹部，其次是骨盆、胸部和颈部。4、CT和MRI检测PHEO/PGLs有着相似的敏感性，但CT对肾上腺外、残余、复发或转移瘤的敏感性可低至57%，低于ＭＲＩ，因此，MRI是更好的选择。另外，MRI对明确肿瘤与周围大血管和脏器的关系有较大优势。对于CT造影剂过敏、妊娠、儿科患者和辐射曝露限制患者来讲，MRI也是更好的选择。CT影像中PHEO/PGLs通常表现为有含囊性结构的异构现象。MRI

影像中PHEO/PGLs通常显示为T2明亮的病变功能成像131I-MIBG和123I-MIBG闪烁扫描

可检测那些CT/MRI可能漏诊的原发性或转移性肿瘤。间碘苄胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）可被瘤体特异性摄取、浓集，适用于转移性、复发性或肾上腺外肿瘤，即能定位又能定性，具有特异、灵敏、安全的优点，准确率90%以上。123IMIBG显示的图像较131IMIBG清晰，其敏感度为83％～100％，特异度为95％～100％。适用于检测复发、转移性PHEO，或者是纤维化肿瘤、不常见位置肿瘤以及解剖紊乱部位肿瘤。其诊断应用价值优于131IMIBG。假阳性可见于肾上腺腺瘤、放线菌病、肾盂解剖变异等；假阴性可能与肿瘤坏死、去分化或者使用影响MIBG吸收的药物。正电子发射断层摄影（PET）：PET敏感性高，较MIBG扫描更易发现转移灶。对于多发、复发、家族性嗜铬细胞瘤的全面诊断有一定意义，但缺乏特异性。右图为:一名诊断有右侧肾上腺嗜铬细胞瘤的22岁女性患者的PET显像，而在123I-MIBG显影中是阴性的。嗜铬细胞瘤的治疗嗜铬细胞瘤的术前准备术前充分的药物准备是嗜铬细胞瘤手术成功的关键。其目的是控制高血压，维持正常的心率和心律，纠正长期过量儿茶酚胺作用引起的外周血管收缩及血容量不足，预防围手术期血压剧烈波动、心脑血管意外及急性心肺功能衰竭的发生。

术前准备1.控制血压－要求血压控制在正常范围

1）α受体阻滞剂：酚苄明10mg，每日3次，渐增加用量，最高可达80mg，每日3次；用药时间约2～3周。哌唑嗪、多沙唑嗪，起始剂量为0.5~1mg/d，最高可达10～15mg/d。

2）钙离子拮抗剂和血管紧张素II阻滞剂可辅助降压，甚至起主要降压作用；对血压正常者，钙离子拮抗剂防止冠状动脉痉挛。

3）高血压危象时，硝普盐、酚妥拉明、乌拉地尔是常用药物。2.纠正心律失常－要求小于90次/分

β受体阻滞剂：如阿替洛尔、美托洛尔，一般不用普奈洛尔。α受体阻滞剂未使用之前，一般不单独使用β受体阻滞剂，因会引起高血压。

术前准备3.治疗儿茶酚胺心肌病

1）α受体阻滞剂。

2）护心治疗，采用含镁极化液静脉输注7-15天。个别患者需准备半年以上。4.扩容－要求血细胞比容小于45％

低血容量性高血压是本病特点，在控制血压情况下，行术前扩容。５.改善一般情况

包括纠正电解质紊乱、调节血糖等。6.术前备血（悬浮红细胞600-1200ml）术前准备良好的标准1）血压稳定在120/80mmHg左右，心率＜80~90次/分；2）无阵发性血压升高、心悸、多汗等现象；3）体重呈增加趋势，红细胞压积＜45%；4）轻度鼻塞，四肢末端发凉感消失或有温暖感，甲床红润等表明微循环灌注良好。外科手术一、手术方法１、开放手术和腹腔镜手术

开放手术主要适用于肿瘤巨大、怀疑恶性、影像学提示周围组织脏器侵犯者，特别是累及肠系膜上动脉区域的嗜铬细胞瘤。

手术径路选择：对肿瘤相对不是很大（≤１０ｃｍ）、定位明确且与周围脏器、血管之间关系不密切者可采用腰部切口（第十或第十一肋间）径路。该径路的优点为：①暴露肾上腺迅速、对腹腔脏器和胸腔干扰小；②创伤较小、术后并发症较少、恢复较快。其缺点为暴露效果不好、可操作空间较小，易损伤附近血管和脏器等．

对于巨大ＰＨＥＯ（＞１０ｃｍ），宜首选经腹正中切口径路。该径路优点为手术视野显露好，而且能够探查全腹腔，充分暴露下腔静脉和腹主动脉，对于可疑多发性肿瘤或恶性肿瘤伴癌栓形成者尤其适合。即使肿瘤暴露困难或右侧肿瘤被肝脏遮盖，还可以在正中切口的基础上改用Ｌ型切口，即向右水平延长至腋中线。腹腔镜手术切除ＰＨＥＯ宜选择直径≤６ｃｍ的病例，ＰＨＥＯ直径＞６ｃｍ者恶性概率和术中播散的可能性增加，且瘤体较大时血运通常很丰富，手术难度加大。但是随着腹腔镜设备的改进，对于有经验的术者来说，较大ＰＨＥＯ并不是ＬＡ的禁忌证。ＣＯＮＺＯ等报道了６０例ＬＡ治疗ＰＨＥＯ，并比较其中２３例＞６ｃｍ肿瘤和３７例＜６ｃｍ肿瘤的围手术期数据，结果表明两组手术的术中血流动力学改变、手术时间、中转开放率、术后并发症和住院时间均无统计学差异。国内张旭等大量开展后腹腔镜下肾上腺切除术，其中肾上腺PHEO约60例，肿瘤最大约12cm，无中转开放病例，手术平均时间约45min，平均出血量约50ml，无明显围手术期并发症和死亡病例。总的来说，＞６ｃｍ的肿瘤应对每个患者进行具体分析，综合考虑手术难度、手术时间、术野暴露情况、腹腔和后腹腔可能的血管变异以及肿瘤浸润等多项因素进而判断是否适合于ＬＡ治疗。肿瘤直径越大，ＬＡ的难度和手术风险也相应增加。ＬＡ手术径路可分为经腹腔径路（ＴＬＡ）和经后腹膜径路（ＲＬＡ）。ＴＬＡ优点为操作空间大，解剖标志清楚；对较大、双侧或者多发的ＰＨＥＯ（家族性或遗传性），优先选择ＴＬＡ，避免ＲＬＡ时因肿瘤过大而产生的暴露困难、术中过多挤压肿瘤导致儿茶酚胺释放。主要缺点为干扰腹腔脏器。ＲＬＡ优点无需进行腹腔脏器的分离和游离，减少了腹腔内脏器损伤的风险，并且既往腹腔手术带来的腹腔内粘连并不会妨碍腹膜后的分离操作；其缺点为操作空间较小且后腹腔解剖标志较少。

开放手术和腹腔镜手术的比较

1、目前尚无大宗、多中心的随机对照研究，比较二者的优缺点。2、但国内一些回顾性分析报道：与ＯＡ相比，ＬＡ用于ＰＨＥＯ时术后住院时间更短、疼痛感更轻、围手术期并发症也更低，且未增加术中和术后血流动力学的不稳定性。

3、也有部分报道：由于腹腔镜手术操作精细，对肿瘤直接挤压少，引起儿茶酚胺释放和血流动力学改变的程度甚至低于开放手术。手术切除范围

单侧的嗜铬细胞瘤:一般行推荐行肾上腺全切除术，对于肿瘤直径小于5cm的患者，可采用保留肾上腺皮质功能的肾上腺部分切除术。

双侧的嗜铬细胞瘤：一侧行肾上腺全切除术，对侧行保留肾上腺皮质功能的肾上腺部分切除术。残留少于1/3肾上腺组织，尽可能保留1条静脉有助于保留肾上腺皮质功能。

家族性遗传型嗜铬细胞瘤:残留的肾上腺组织10年内有20％～60％的复发率，目前多采用一侧全切除、对侧部分切除术.特殊类型PHEO的手术治疗

1.复发的PHEO：多数主张肾上腺全切除术；

2.肾上腺外PHEO：儿童占35％，35％～50％为恶性，