固有免疫系统及其应答课件

第十四章

固有免疫系统及其应答

微生物免疫教研室董海艳主要内容固有免疫的概念固有免疫系统的组成固有免疫应答与适应性免疫应答的关系又称非特异性免疫/先天性免疫/天然免疫概念：机体固有免疫细胞和分子在识别（病原体及其产物或体内衰老变性、畸变细胞等）Ag异物后，迅速活化，有效吞噬杀伤、清除病原体或体内抗原性异物，产生非特异性免疫防御、监视、自稳等作用的过程。生理意义：机体与生俱有的防御机能。机体的第一道防线，也是特异性免疫的基础固有免疫应答（innateimmuneresponse）组织屏障结构固有免疫细胞固有体液免疫分子第一节固有免疫系统的组成1、皮肤黏膜屏障

物理屏障：完整致密的上皮细胞组成的皮肤黏膜的机械屏障---阻挡呼吸道黏膜上皮细胞纤毛定向摆动、分泌液的冲洗----清除

化学屏障：皮肤、黏膜分泌液中的杀菌、抑菌物质：

乳酸、胃酸、溶菌酶等

微生物屏障：正常菌群：寄生在皮肤黏膜表面。通过竞争结合、竞争营养、分泌杀菌和抑菌物质------抗感染一、组织屏障及其作用2、体内屏障血脑屏障：组成：软脑膜、脉络丛毛细血管及管壁外星状胶质细胞功能：阻挡血液中的病原体、大分子物质进入脑脊液血胎屏障：组成：母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞功能：阻挡母体内的病原体进入胎儿体内

吞噬细胞

DCNK细胞固有样淋巴细胞：

NKT细胞、

δT细胞、B-1细胞其他固有免疫细胞（肥大细胞、粒细胞）二、固有免疫细胞及作用固有免疫细胞的特点识别抗原的特点不表达：特异性Ag识别受体通过模式识别受体（PRR）或有限多样性Ag识别受体识别-----某些共有的特定表位分子（from病原体或感染、衰老损伤、畸变细胞表面）功能：产生非特异性抗感染抗肿瘤作用参与适应性免疫应答的启动和效应

模式识别受体PRR及病原体相关模式分子PAMP（1)模式识别受体(patternrecognitionreceptor,PRR)

存在于固有免疫细胞表面、胞内器室膜上和血清中一类能直接识别

(病原体及产物或宿主凋亡细胞和衰老细胞表面)某些共有的特定分子结构的受体。膜型PRR主要包括：

甘露糖受体清道夫受体Toll样受体(TLR)PRR

PAMP（病原相关分子模式）

(pathogenassociatedmolecularpattern)识别

病原体相关分子模式：

(pathogenassociatedmoleularpattern,PAMP)

概念：某些病原体或其产物所共有的高度保守的、可被模式识别受体(PRR)识别结合的特定分子结构。PAMP特点：种类有限，病原体中广泛分布，正常细胞无有分泌型和模型模式识别受体及其识别的PAMP甘露糖受体（MR）甘露糖、岩藻糖（病原体）清道夫受体（SR）低密度脂蛋白

LPS、磷壁酸磷脂酰丝氨酸TOLL样受体（TLR）

TLR2肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、酵母多糖、甘露糖等

TLR4脂多糖、磷壁酸

、热休克蛋白

TLR9非甲基化CpGDNA

PRR（受体）PAMP（配体）TLR及其配体Toll-likereceptors2）分泌型PRR

识别结合的病原体的甘露糖残基或磷脂酰胆碱，然后激活补体--------溶菌或调理作用分泌型PRR

PAMPMBL病原体表面甘露糖、岩藻糖、G残基CRP磷脂酰胆碱LBPLPS单核吞噬细胞

血液中：单核细胞（monocytes）

组织中：巨噬细胞（macrophages，M

）

:

游走巨噬细胞定居巨噬细胞:肝组织：库普弗氏细胞脑组织：小胶质细胞骨组织：破骨细胞中性粒细胞：（二）吞噬细胞（phagocytes）

单核巨噬细胞Monocyte-macrophage单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。巨噬细胞表面受体具有多种PRR：甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体，介导吞噬调理受体

IgFcR、C3dR、C4bR---Ab或补体—病原体----吞噬CK受体：多种趋化、活化相关CKRMCP-1R、MIP-1a/BR、IFN-r等CKR调理性受体IgG

FcR：识别被抗体结合的病原体(调理作用)CR：识别被补体（C3b/C4b）结合的病原体。巨噬细胞IgG

FcR细菌IgG细菌C3bCR杀伤、清除病原体go杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞等靶细胞Th分泌CK激活Mφ，或通过ADCC作用参与炎症反应

goMCP、IFN-γ等CK激活Mφ→分泌趋化和炎症性CK加工提呈抗原启动适应性免疫应答免疫调节作用by分泌CK，巨噬细胞主要生物学功能：识别：模式识别受体调理性受体杀伤：氧依赖性杀菌系统氧非依赖性杀菌系统

消化和清除①杀伤、清除病原体胞吐作用：降解产物排出体外提呈抗原，供T细胞识别巨噬细胞吞噬细菌巨噬细胞（绿色）已经将死亡的细胞（橙色）吞噬

吞噬、杀伤过程吞噬体→吞噬溶酶体残渣排除胞外提呈抗原氧依赖杀菌系统：

反应性氧中间产物（ROI）→→杀菌产生超氧阴离子（O2-,OH-),游离羟基,H2O2等反应性氮中间产物（RNI）产生NO→→杀菌和细胞毒作

非氧依赖性杀菌系统：氧非依赖性杀菌系统酸性pH环境：胞内乳酸积累，杀菌和抑菌作用溶菌酶杀菌：溶酶体内，杀菌作用（G+菌）抗菌肽等阳离子蛋白和多肽裂解破坏病原体溶酶体水解酶的进一步降解

炎症性细胞因子（MCP-1,IFN-r,GM-CSF）

吸引巨噬细胞－炎症部位巨噬细胞活化趋化性细胞因子促炎性细胞因子各种酶类

MCP-1、MIP、

IL-1、IL-6、

TNF-

溶菌酶、胶原酶、IL-8炎症介质尿激酶募集、活化更多的吞噬细胞、淋巴细胞参与、促进炎症反应增强抗感染作用导致机体组织损伤③参与炎症反应④加工提呈抗原启动适应性免疫应答：Mφ摄取、加工、处理外源性AgAg肽-MHCI/II途径提呈给T细胞启动适应性免疫应答。

⑤免疫调节作用：分泌CK正调节：IL-12,18促进T细胞活化、增殖促进NK杀伤活性,

促进Th1分化负调节：IL-10抑制MO

/Mφ、NK活化，下调APC的MHCII表达中性粒细胞占血液白细胞总数的60％～70％；每分钟产生1×107

，2～3天存活期；趋化作用，最早聚集到炎症部位的细胞，急性炎症最主要细胞；吞噬功能及调理作用。胞浆内含有大量具有杀菌作用的酶；

neutrophil在普通光学显微镜下观察Giemsa染色血涂片，中性粒细胞呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒清晰可辨。（三）DC①经典DC（cDC）：参与免疫应答的诱导和启动

髓样DC，与单核、粒细胞有共同的祖细胞又分为：不成熟DC(皮肤朗格汉斯细胞、间质细胞)成熟DC（淋巴结并指状DC）②浆细胞样DC（pDC）

：参与抗病毒固有免疫应答淋巴系，与T细胞、NK细胞有共同的前体细胞。低表达MHCII/B7,细胞器膜高表达TLR7/9,可识别病毒核酸，产生IFN-α/β,抗病毒（四）NK细胞（naturalkiller）淋巴细胞，来源于骨髓淋巴样干细胞，主要在骨髓、外周血和脾脏、淋巴结等表型：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+细胞受体：不表达特异性抗原受体通过杀伤活化受体和抑制性受体→识别靶细胞配体→→直接杀伤肿瘤及病毒感染的靶细胞IFN-γ，IL-12激活NK后抗感染(胞内感染)：抗肿瘤免疫调节：活化NK分泌IFN-γ，TNFαNK的生物学功能：NK细胞杀伤靶细胞的特点及机制

特点：

1.直接、非特异杀伤；

2.通过IgG的ADCC作用杀伤

3.无MHC限制性

机制：

1.穿孔素/颗粒酶；

2.FasL/Fas的凋亡途径；

3.TNF-α/TNF-αR途径凋亡。NK细胞的受体

识别HLA-I类分子的受体：KIR、KLR

识别非HLA-I类分子的受体：NKG2D、NCR杀伤细胞抑制受体

(inhibitorykillerreceptor,IKR)杀伤细胞活化受体

(activatorykillerreceptor,AKR)按照功能分：按照识别的配体不同分：属于IgSF能广泛识别和结合表达于自身组织细胞表面经典HLA-I类分子，其中：

KIR3DL和KIR2DL:属----活化受体。

KIR3Ds和KIR2Ds:属----抑制受体。go①杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR,

killerIgreceptor)

由凝集素家族CD94与NKG2组成含有与MHCI分子结合的结构域

CD94/NKG2A:属抑制受体，介导抑制信号。

CD94/NKG2C:属活化受体，介导活化信号。go

②杀伤细胞凝集素样受体（KLR）1、识别HLA-I类分子的受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体（

KIR）KIR2DL、KIR3DL抑制性受体胞浆区较长(longer)转导活化抑制信号KIR2DS、KIR3DS活化性受体胞浆区较短（shorter）DAP-12协同转导活化信号KLR(CD94/NKG2A)抑制性受体后者胞浆区较长转导活化抑制信号KLR(CD94/NKG2C)活化性受体后者胞浆区较短DAP-12协同转导活化信号杀伤细胞凝集素样受体（KLR）（2）识别非HLA-I类分子的杀伤活化受体NKG2D识别MICA/B（高表达于乳腺癌等上皮肿瘤细胞表面）,与DAP10结合，转导活化信号自然细胞毒性受体（NCR）NKp46/30表达于所有NK细胞表面NKp44表达于活化NK细胞表面配体:不清楚，高表达于肿瘤细胞或病毒感染细胞表面，与CD3/DAP12结合转导活化信号自然细胞毒性受体●

NK细胞功能：对肿瘤细胞或病毒感染细胞的识别、活化和细胞毒作用活化性受体和抑制性受体共表达于NK表面，均识别结合HLA-I类分子。生理条件下：正常细胞表达MHCI，杀伤抑制性受体的作用占优势→表现NK细胞不杀伤自身正常细胞感染或肿瘤：病毒感染细胞、肿瘤细胞表面，杀伤抑制受体识别的MHCI类分子缺失/低表达，杀伤活化性受体识别非MHCI分子高表达→表现杀伤靶细胞NK细胞对正常细胞和肿瘤/病毒感染靶细胞的识别固有免疫细胞吞噬细胞巨噬细胞中性粒细胞DCNK细胞固有样淋巴细胞NKT细胞TCRγδT细胞B1细胞表型：CD4-CD8-T细胞，少数为CD4+细胞表面标志：CD56+、TCR+/CD3+分布：骨髓、胸腺和肝脏TcR：抗原识别谱狭窄,识别CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原（1）NKT细胞功能：细胞毒作用：穿孔素，FasL表达

免疫调节：IL-4、IL-12，IFN-r参与炎症反应：MCP-1

（2）TCRγδT细胞

表型：

DN细胞或少数CD8+细胞

分布：黏膜、皮下组织

识别特性：只识别某种共同抗原。肿瘤细胞表面MICA/B,HSP,CD1提呈脂类Ag、病毒蛋白。

生物学作用：

杀伤病毒感染细胞-------皮肤粘膜早期抗感染杀伤肿瘤细胞--------抗肿瘤分泌CK介导炎症,免疫调节（产生IL-17、IFN-a/r）

（3）B1细胞分布：胸腔、腹腔以及肠壁固有层中，具有自我更新能力。标志：CD5+、mIgM

+BCR：直接识别病原体（细菌多糖）及变性自身Ag

的共有Ag表位（Ig、DNA）功能：早期抗感染；维持自身稳定。体液免疫特点：以IgM类型抗体为主无Ig类别转换无回忆反应嗜酸性粒细胞：趋化和杀伤作用嗜碱性粒细胞：I型超敏反应肥大细胞：I型超敏反应替他固有免疫细胞（了解）三、固有免疫分子及其主要作用补体系统：旁路途径、MBL途径：溶菌、溶病毒

补体片段：趋化作用、炎症反应、调理作用、免疫黏附作用细胞因子：IFN-r、IL-1/6/8等抗病毒、抗肿瘤、介导炎症反应

抗菌肽：

-防御素溶菌酶：裂解G+菌的细胞壁乙型溶素：裂解G+菌的细胞膜a-防御素定义：存在于人或哺乳动物体内的一种阳离子抗菌肽，直接杀伤细菌、包膜病毒等。产生：中性粒细胞，小肠帕内特细胞杀伤机制：形成跨膜离子通道：诱导病原体产生自溶酶：

干扰DNA或蛋白合成

第二节固有免疫应答及与适应性免疫应答的关系

固有免疫应答特点固有免疫应答作用时相固有免疫与适应性免疫应答的关系一、固有免疫应答的特点1、识别特点：通过PRR（甘露糖受体、清道夫受体、TLR）识别特定的分子结构PAMP（病原体/凋亡细胞的特定分子结构）产生免疫应答。2.应答特点1）参与并影响适应性免疫的全过程2）通过募集，趋化，迅速发挥效应3）维持时间短，

无免疫记忆二、固有免疫应答的作用时相

即刻固有免疫阶段：

感染0～4小时之内早期诱导的固有免疫应答阶段：

感染4～96小时之内适应性免疫应答的启动阶段

感染96小时之后

时相：感染0～4小时之内（菌少则愈）1、即刻固有免疫阶段（抗原）皮肤、黏膜屏障

进入皮肤、黏膜下Mφ活化、趋化中性粒细胞，吞噬杀伤作用吞噬杀伤及激活补体旁路途径2、早期诱导的固有免疫应答阶段时相：感染4～96小时之内

Mφ趋化：MIP-1,IL-8

血管扩张:炎症介质使局部cap通透性增高

IFNr、和GM-CSF活化Mφ，产生大量炎症因子

IL-1,6,IFNr促进骨髓造血：-----大量中性粒细胞入血肝细胞产生CRP,MBL激活补体趋化作用：NK，NKT,γδT细胞----杀