聚乙二醇重组人生长激素使用的安全性问题分析

聚乙二醇重组人生长激素使用的安全性问题分析内容PEG-rhGH不会导致药物蓄积4脉冲式分泌对生长激素作用的影响1PEG-rhGH与常规rhGH不良反应谱比较PEG化学修饰的安全性问题3长期高生长激素水平可能带来的影响25长效生长激素研制的必要性人体GH的分泌是脉冲式的，但并非单一脉冲，全天共有7次以上重要的脉冲，其中晚间深睡眠时3到4次，每次间隔2小时左右正常生长激素分泌情况GH通过IGF-I起到促生长的作用与GH不同，血中IGF-I水平是相对比较稳定的正常GH的作用途径注：AN，anaboliceffect；GLU，glucoseutilization;LIP,lipogenesisGHD患者在单次注射rhGH后血清GH浓度在1小时内即降至基线水平，并不能真正模拟人体GH多次脉冲式分泌1985年rhGH问世后，因为模拟人体脉冲的多次rhGH注射在临床不具有可行性，研究者开始关注采用何种用药方式能够获得理想的促生长作用GHD患者中的研究表明:每日2次和每日1次rhGH注射相比，前者在促生长作用方面并不具有优势1与每日晨时注射rhGH相比，发现每日睡前注射能够获得更接近正常生理水平的循环IGF-I浓度和相关的代谢水平21PhillipM,etal.ActaPaediatr1998,87:518-520.2JorgensenJOL,etal.JClinEndocrinolMetab.1990;70:207-14目前rhGH注射并未真正模仿人体GH脉冲式释放1ofthe2bolusesIn2patients1ofthe8bolusesIn2patientsJorgensenJOL,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.1990,70:1616-1623不同方法rhGH治疗时血清GH水平三个试验组每日2次GHiv(20：00和02：00)每日8次GHiv(20：00至次日17：00，每隔3小时1次，模拟正常人体多次脉冲)持续静脉注射(20：00-20：00)总剂量2IU/d2boluses8bolusesInfusion不同方法rhGH治疗时血清IGF-I水平JörgensenJOL,etal.J.Clin.Endocrinol.Metab.1990,70:1616-1623三个试验组每日2次GHiv(20：00和02：00)每日8次GHiv(20：00至次日17：00，每隔3小时1次)持续静脉注射(20：00-20：00)总剂量2IU/d与每日2次rhGH注射相比，模拟正常人体多次GH脉冲的每日8次rhGH注射能够获得更高的，达到正常人体水平的IGF-I水平与每日8次rhGH注射相似，持续注射rhGH能够获得正常的IGF-I水平长期大剂量的临床使用情况证明常规rhGH治疗是安全的目前常规rhGH每晚注射一次，仍无法真正模仿人体脉冲式分泌的GH通过IGF-I起到促生长的作用，同时也是评价GH治疗安全性的重要指标与rhGH单次给药相比，持续给药可获得更接近生理水平的IGF-I浓度rhGH主要用于儿童GHD患者，而GHD患者本身已丧失了正常GH脉冲式分泌长效rhGH制剂期望能够获得类似持续静脉给药的血GH水平

——基于以上情况，全球第一家推出rhGH的美国GENENTECH公司(现属于罗氏公司)推出了缓释长效的rhGH微球制剂(NutropinDepot®)，并在1999年获FDA批准上市PEG-rhGH治疗不会导致

rhGH和PEG分子的蓄积PEG分子在体内的代谢情况6kDa170kDa50kDa20kDa50kDaYamaokaTetal.JPharmSci1994,83:601-606A不同分子量的PEG分子在体内的代谢速率B不同分子量的PEG分子的半衰期50kDa的PEG分子主要经肾脏代谢，在体内的半衰期约为987min(约16hr)PEG-6,PEG-20,PEG-50,PEG-170表示6kDa,20kDa,50kDa和170kDa分子量的PEG分子静脉注射PEG分子4小时后，已能够在小鼠排泄物中检测到PEG分子YamaokaTetal.JPharmSci

．1994,83(4):601-606PEG分子在体内不易蓄积生长激素长效制剂不会导致生长激素在体内的蓄积NutropinDepot在其临床试验中的多次注射后的峰值和谷值浓度说明，长效生长激素的使用不存在GH、IGF-I、IGFBP-3等的蓄积1LB03002rhGH缓释剂在治疗3个月后发现，与第一次用药相比，此后每次给药后，药物浓度的曲线下面积未发生显著的改变21.ReiterEO,etal.JClinEndocrinolMetab2001,86:4700-47062.PeterF,etal.EurJEndocrinol2009,160:349-355 1812182436484205010015020025072血清GH浓度(ng/ml)第8次注射后时间(小时)300第5次注射前第6次注射前第7次注射前第8次注射前96120168144PEG-rhGH在儿童GHD患者多次给药后不会导致生长激素的蓄积多次注射前血清生长激素谷值之间不存在显著差异产品名称/代号制剂方法制造公司适应症研究进展NutropinDepot®1PLGA缓释微球Genentech儿童GHD1999年上市，2004年退市LB030022透明质酸钠包裹的缓释微球LGLifeScience儿童GHD、AGHD韩国上市欧美多中心III期PEG-rhGHPEG化学修饰金赛药业儿童GHD完成III期临床试验部分长效rhGH产品全球研究及上市简况ReiterEO,etal.JClinEndocrinolMetab2001;86:4700-6

BidlingmaierM,etal.JClinEndocrinolMetab2006;91:2926–2930三种长效制剂注射后GH血药浓度的变化不同剂量NutropinDepot®注射后血清GH浓度1不同剂量LB03002注射后血清GH浓度变化比较21KempSF,etal..JClinEndocrinolMetab2004,89:3234-3240.2PeterF,etal.EurJEndocrinol2009,160:349-355AB金赛药业PEG-rhGH0.2mg/kg注射后血GH浓度03456721050100150200250SerumGHconcentration(ng/ml)Time(days)300CrhGH0.067mg/kg.dNutropinDepot®1.5mg/kg.monLB030020.5mg/kg.wk*PEG-rhGH0.2mg/kg.wkTmax(h)3.2±1.113.9±4.814.4(6.1-22.7)49.2±16.4Cmax(ug/L)30.17±3.2080±1574.7(35.7-181.5)303.9±160.8T1/2(h)1.95±0.44NA10.2(7.7-12.7)27.1±6.3*数据以均数(95%CI)表示；NA，notavailable长效rhGH制剂药代动力学参数比较

长效rhGH制剂使循环中GH的半衰期和达峰时间均较常规rhGH制剂显著延长长效rhGH制剂注射后血GH浓度在较长时间内能够维持在有效浓度范围内三种制剂注射后IGF-I浓度的变化不同剂量NutropinDepot®注射后血清IGF-I浓度1不同剂量LB03002注射后血清IGF-I浓度变化比较21KempSF,etal..JClinEndocrinolMetab2004,89:3234-3240.2PeterF,etal.EurJEndocrinol2009,160:349-355ABC金赛药业PEG-rhGH0.2mg/kg注射后血GH浓度0400300100200SerumIGF-Iconcentration(ng/ml)041325Time(week)PEG-rhGH0.2mg/kg.wkDailyrhGH0.25mg/kg.wk金赛药业PEG-rhGH0.2mg/kg注射后血IGF-I浓度C

长效rhGH制剂治疗使血清IGF-I水平达到正常人群水平

PEG-rhGH制剂治疗后获得的血IGF-I浓度与常规rhGH治疗后无显著差异三种制剂注射后IGFBP-3浓度的变化不同剂量NutropinDepot®注射后血清IGFBP-3浓度1不同剂量LB03002注射后血清IGFBP-3浓度变化比较21KempSF,etal..JClinEndocrinolMetab2004,89:3234-3240.2PeterF,etal.EurJEndocrinol2009,160:349-355AB04312SerumIGFBP-3concentration(ng/L)5041325Time(week)PEG-rhGH0.2mg/kg.wkDailyrhGH0.25mg/kg.wk金赛药业PEG-rhGH0.2mg/kg注射后血IGFBP-3浓度C

长效rhGH制剂治疗使血清IGFBP-3水平达到正常水平

PEG-rhGH制剂治疗后获得的血IGFBP-3浓度与常规rhGH治疗后无显著差异长效rhGH制剂均可使循环中GH的半衰期和达峰时间均较常规rhGH制剂显著延长，从而使血GH浓度在较长时间内能够维持在一个有效浓度范围内rhGH治疗的安全性与IGF-I水平密切相关长效rhGH制剂治疗均能升高血清IGF-I并达到正常稳态水平，且IGF-I浓度与常规rhGH治疗组无显著差异长效rhGH治疗是安全的短效生长激素长期治疗的不良反应与短期治疗无显著差异NCGS以及KIGS对短效生长激素治疗

20年的随访报道Darendeliler,F.HormRes2007;68(suppl5):41–47WyattD.EuropeanJournalofEndocrinology(2004)151S55–S59长期随访研究未发现新的不良反应发生研究证实，生长激素治疗不会增加肿瘤的发生率或再发率比较少见的不良反应有特发性颅内高压、股骨头骺滑脱、色素痣、男性乳房女性化以及脊柱侧凸等KIGS对短效生长激素治疗20年的随访报道不良反应疾病发生时间(年，中位数，10%-90%)头痛特发性GHD2.2(0.1–7.0)器质性GHD2.5(0.1–10.1)特发性颅内高压特发性GHD0.2(0.02–3.1)器质性GHD1.3(0.1–2.3)股骨头骺滑脱特发性GHD0.4(0.1–3.0)器质性GHD1.8(0.4–13.1)Darendeliler,F.HormRes2007;68(suppl5):41–47头痛、特发性颅内高压和股骨头骺滑脱在长期治疗过程中的发生情况长效生长激素的不良反应疾病谱与短效生长激素一致NutropinDepot的III期临床试验NutropinDepot对74例儿童GHD患者进行为期1年的III期临床试验，不设阴性或阳性对照74例受试者中69例(93.2%)完成6个月的临床试验，56例(75.7%)完成1年的临床试验NutropinDepot治疗过程中出现的不良反应与之前报道的短效生长激素的一致ReiterEO,etal.JClinEndocrinolMetab2001,86:4700-4706NutropinDepot的III期临床试验NutropinDepot较常见不良反应为：注射局部疼痛(将近100%)、头痛(13%)、恶心(13%)、下肢痛(10%)和呕吐(8%)其他不良反应为桥本氏甲状腺炎、碱性磷酸酶升高，均在6个月内发生高剂量组16人(44%)，低剂量组26人(68%)检测抗rhGH抗体阳性，但滴度较低，均低于2mg/L，不影响生长激素疗效使用NutropinDepot3个月后IGF-I水平达稳态ReiterEO,etal.JClinEndocrinolMetab2001,86:4700-4706LB03002在欧洲的II/IIIa期

临床试验中的安全性问题在51例儿童GHD患者中进行的为期3年的临床试验LB03002与短效生长激素不良反应疾病谱一致注射部位局部反应绝大多数为轻度、一过性的，2-3天后自行缓解未出现药物相关抗体实验室指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白等与基线时相似

——在3年的治疗过程中，LB03002被证明是安全的、能够良好耐受的FifthAPPESScientificMeeting,Seoul,Korea,October/November2008PEG化生长激素PHA-794428在成人GHD中安全性良好PHA-794428的PK/PD试验中7例成人GHD患者均能良好的耐受PHA-794428治疗发生2例不良反应：轻度腹泻和轻度眩晕无相关抗体：无抗PHA-794428或抗rhGH抗体产生无注射部位局部反应AbsR,etal.HormRes2006,65:115-154金赛生长激素制剂的不良反应分析金赛药物信息管理系统中GHD患者不良反应报道1个月3个月6个月1年1年以上注射局部反应√水肿√√甲状腺功能低下√过敏√关节痛√特发性颅内高压√间歇性跛行√色素沉着√金赛药业对上市的短效生长激素，金磊®赛增®的长期随访表明，在GHD儿童患者进行生长激素治疗的3年余时间中，未出现新的未报道过的不良反应。与药物相关不良反应，均在用药后6个月之内发生，尤其在前3个月之内N=25，随访时间：2005年10月1日----2008年12月20日金赛药物信息管理系统中GHD患者不良反应报道不良反应例数(%)占总例数的百分比(%)平均发生时间(d)过敏283注射部位疼痛4163甲低14111水肿104015.8色素沉着1456特发性颅内高压286.5间歇性跛行1445发热146关节痛1462恶心、呕吐2814.5合计2510023.41个月3个月6个月赛增水剂PEG-rhGH赛增水剂PEG-rhGH赛增水剂PEG-rhGH甲状腺功能低下√√√√√√水肿√√√√√√头痛√√√√√√关节痛√√√四肢痛√√√√恶心、呕吐√√过敏√√血糖升高间歇性跛行注射局部反应√√√√√PEG-rhGHII期和III期临床试验中

短效和长效rhGH不良反应谱一致PEG分子量对肾脏和肝脏清除率的影响104101103102105清除率(µg/min)50kDa肾脏肝脏分子量(dalton)106103105104PEG分子的代谢YamaokaTetal.JPharmSci

．1994,83(4):601-606PEG分子的代谢肝脏和肾脏均参与PEG的清除，分子量≤190kDa的PEG，在肾脏的清除是主要的，肝胆系统是次要的肾脏胃肠外给药的PEG经肾脏排泄，清除率因分子量大小和注射部位的不同而不同1

肝脏由乙醇脱氢酶2等缓慢氧化1.YamaokaT,etal.JPharmSci1994,83:601-6062.KawaiF.ApplMicrobiolBiotechnol2002,58:30-38PEG化学修饰药物的代谢代谢器官：肾脏1和肝脏2对PEG化学修饰药物的体内代谢途径尚未完全了解对与生物制品结合的PEG的放射标记不可行PEG化学修饰的生物制品剂量很低PEG亦存在于人体日常接触的物质当中——导致目前对PEG药物的追踪很困难1GuptaSK,etal.BrJClinPharmacol2007,64:726-732WorkingPK,etal.Safetyofpoly(ethyleneglycol)andpoly(ethyleneglycol)deriatives.In:HarrisJM,ZalipskyS,editors.Polyethyleneglycolchemistryandbiologicalapplications.ACSSymposiumSeries,1997;680:45-57Peginterferonalpha-2b

主要经肾脏清除在不同肾功能的患者中进行每周1次peginterferonalfa-2b治疗图为第4次注射peginterferonalfa-2b后血药浓度随时间的变化情况GuptaSK,etal.BrJClinPharmacol2007,64:726-73PEG化学修饰是安全的PEG分子本身对人体是安全在未结合状态，聚乙二醇是一个安全的制剂，被广泛用作药物的赋形剂，也用于儿童治疗便秘或做结肠镜检查前准备常规剂量的PEG化药物是安全的，但高剂量时，可能会有肾脏毒性，导致急性肾小管坏死常规使用剂量是引起肾脏毒性的PEG剂量的1/600(治疗指数为600)WebsterR,etal.DrugMetab.Dispos.2007,35:9-16PEG化学修饰是安全的PEG化学修饰本身不会增加额外的风险任何一个新的化学药物，安全性主要看化学性质(PEG活化部分，PEG轭合物，PEG链的长度)，剂量和给药模式。所以每一个新的衍生物均需要独立的研究对PEGylatedinterferonalpha-2a和PEGylatedasparaginase等药物的安全性研究说明，PEG化药物引起的副作用与未PEG化的药物相似——PEG化学修饰并未增加新的副作用WebsterR,etal.DrugMetab.Dispos.2007,35:9-16WebsterR,etal.DrugMetab.Dispos.2007,35:9-16PEG化学修饰是安全的金赛药业采用的PEG修饰分子的分子量为45kDa，主要经肾脏代谢；在肝脏的代谢率很低的，主要是经乙醇脱氢酶1等缓慢氧化，代谢产物，如草酸等，对人体基本无害目前的临床试验证实：PEG-rhGH的使用是安全的需建立药品上市后监测系统，确保药物的安全使用肝脏损害有报道称丙型肝炎1或者肝脏移植患者2

接受PEG化干扰素治疗时发生自身免疫性肝炎Hauben等3利用FDA、WHO的spontaneousreportingsystem中接受各种PEG化药物治疗的18477例患者进行dataminingalgorithms(DMA)分析，结果提示PEG化药物治疗人群的肝脏损害发生率与非PEG化药物治疗人群相似其他副作用有报道称PEG化干扰素能引起皮肤损害4,5和肺部过敏性水肿6有研究分析显示，在皮肤损害和肺部水肿的发生率和严重程度方面，PEG化与未PEG化干扰素相似71LorkeJ,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2(12):xx2CholongitasE,etal.Transplantation2006;81:488–4903HaubenM,etal.EurJGastroenterolHepatol2007,19:934-944JessnerW,etal.Hepatology2002;36:361A.Abstract7935MellerS,etal.Hautarzt2003;54:992–9936Abi-NassifS,etal.Chest2003;124:406–410.7MatthewsSJ,McCoyC.ClinTher2004,26:991-1025PEG分子本身不会导致

肝脏损害、皮肤损害和肺部过敏性水肿肢