2024年SOX家族基因在男性性别决定及男性生殖功能中的作用研究进展要点（全文）

2024年SOX家族基因在男性性别决定及男性生展要点(全文)SRY基因的HMG框序列相同的结构域。HMG框序列是一段由79个氨识别、弯曲与结合[1]。位点激活下游基因的表达，从而调控细胞分化以及器官发育[1]。SOX基因也拥有类似的功能作用。目前已经发现20余个SOX基因与胚游蛋白作用的异常[2]。研究认为，在所发现的SOX基因家族中，SRY基因是第一个在脊椎动物中被发现的性发育相关基因。自1990年的研究领域。通过对535例染色体核型为46,XX伴Y染色体易位的睾丸型性发育障碍(女性男性化)患者进行分析，研究人员确定了因的作用[5],后续进一步又在人类和小鼠身上都发现了SRY基因，标靶基因的转录与表达[5]。除了HMG结构域外，SRY基因的其性化特征[5,6]。研究发现，在原始性腺分化发育过程中，SRY[7]。在人类46,XY胚胎中，SRY在排卵后第41天至第44天阶丸分化的启动[7]。此外，在SRY的HMG结构域点突变或缺失变中诱导SRY表达后，雌鼠也可以出现雄性化的性反转表型[8],这同属于SOXE亚组的SOX8、SOX9现性别决定、启动睾丸分化的过程[9]。SOX9位于17号染色体大脑、垂体等[9]。临床上，SOX9突变可以导致一种先天性骨骼发育异常综合征，其中75%的46,XY患者合并有性腺发育异常的表型[10]。程至关重要[11]。而SRY的表达可以激活SOX9与Fgf9通路之间的正反馈作用，并抑制Wnt4通路的信号传导[11]。由此，Fgf9默认过程被阻断[11]。与此同时，随着SRY激活SOX9的转录表达，双潜能睾丸支持细胞前体开始向睾丸支持细胞分化[12]。这一支持细胞，从而确保支持细胞的数量足以诱导正常的睾丸发育[13]。向睾丸Sertoli细胞分化过程的稳定性[9]。育；而在雌鼠中过表达SOX9时则可以观察到睾丸发育表型[14];及睾丸支持细胞方向分化[15]。此外，研究发现SOX9在雄鼠生殖器结节中有表达，包括包皮腺、尿道板上皮、腹面外胚层和海绵体组织[10]。并且，在最靠近尿道板管的部位，SOX9的表达最强，因此推测SOX9可能还与雄性尿道的正常发育有关[10]。在人类胚胎中，SOX9在46,XY胚胎的受孕后第10.5天至第11.5天期间呈现高水平表达[6]。在性别分化尚未开始时，即胚胎受孕后第10.5天时，SOX9的表达仅限于原始生殖嵴外侧一条微弱的扩散带 [6]。而到胚胎受孕后第11.5天时，在雄性生殖嵴中可以观察到SOX9的显著表达[6]。在胚胎受孕后第12.5天至第13.5天时，SOX9的表达则主要分布在由睾丸支持细胞和生殖细胞所组成的性索周围 [12]。最后，到胚胎受孕后第13.5天时，SOX9的表达仅局限于雄性中，提示SOX9在雄性特征发育中起着重要的作用[12]。临床上也证实，在SOX9失活性突变的46,XY患者中，70%～75%的患者表现为男性女性化(如女性外生殖器表型以及卵巢发育等)或男性性发育异常表型(如尿道下裂、混合型性腺发育不良等)[16]。SOX2位于3号染色体3q26.3-27区域，包含一个HMG结构域、一个二聚化结构域以及一个C端的反式激活结构域。其编码的Sox2转录因子由317个氨基酸组成，通过与其他蛋白结合并发挥协同或拮抗作用，从而决定细胞的分化与增殖，维持干细胞的多潜能性[17]。重要作用[17]。起初，SOX2基因的功能丧失性突变被认为与无眼殖轴发育受损[18]。进一步研究发现，在SOX2突变的小鼠模型要基因之一[18]。随着对下丘脑-垂体轴的进一步探索，研究人员丘脑GnRH神经元的发育与迁移[19]。进一步研究发现，SOX2的分化增殖，从而影响GnRH神经元从嗅基板迁移至下丘脑的过程[19]。在目前报道的SOX2突变临床病例中，相应地可以观察到性16号染色体16p13.3区域，表达于早期发育过程中的性腺体细胞中。SOX8与SOX9的功能作用在一定程度上有重叠[21]。SOX8编[21]。研究显示，在哺乳动物中，SOX9通过上调SOX8进一步促进雄性性别决定和睾丸分化的过程[10]。在患有少精子症、无精子均发现了SOX8上游的基因组重排和HMG结构域内外的错义变异睾丸支持细胞分化[21]。进一步实验发现，在TM4睾丸细胞系中，连接基因GJA1的启动子活性，从而调节睾丸支持细胞的发育与功能胞间黏附，从而调节睾丸支持细胞的功能[