自身免疫性垂体炎罕见病诊疗指南

自身免疫性垂体炎罕见病诊疗指南概述自身免疫性垂体炎（autoimmunehypophysitis，AH）是一类自身免疫介导的炎症侵犯下丘脑、垂体及其邻近器官的罕见疾病。临床分为原发性和继发性AH。原发性AH按其组织学特点被分为：淋巴细胞性垂体炎（lymphocytichypophysitis，LYH）、肉芽肿性垂体炎（granulomatoushypophysitis，GHy）、黄瘤病性垂体炎（xanthomatoushypophysitis，XaHy）、坏死性垂体炎、IgG4相关垂体炎（IgG4relatedhypophysitis），其中LYH为最常见的类型。LYH特征性病理表现是大量淋巴细胞和浆细胞浸润，根据受累位置和程度的不同造成不同程度的垂体功能破坏。继发性AH可继发于SLE、LCH等许多系统性疾病和一些药物。AH患者临床上表现为腺垂体功能减低、中枢性尿崩症甚至出现下丘脑功能障碍相关临床表现。糖皮质激素等免疫抑制能够有效治疗大多数患者。病因和流行病学AH是罕见的内分泌器官自身免疫疾病。缺乏大规模人群患病率和发病率的报道。有报道年发病率约为1/9000000，估计实际发病率更高，特别是随着对IgG4相关疾病和其他累及垂体的系统性疾病的认识增多。神经外科中心报道垂体炎占鞍区和鞍上病变0.24％～0.88％。AH的病因尚不明确。原发性自身免疫垂体炎被认为是下丘脑垂体器官特异性的自身免疫疾病。其中淋巴细胞性垂体炎常发生于围妊娠期的女性，推测与妊娠期垂体血供增多和腺细胞增生以及妊娠期自身免疫状态的改变相关。部分患者能够测得血清学抗垂体抗体。而继发性AH常伴发于系统性的自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、自身免疫多腺体综合征（autoimmunepolyglandularsyndrome，APS）、自身免疫性溶血性贫血、IgG4相关疾病、鞍区的生殖细胞肿瘤、朗格汉斯细胞细胞组织细胞增多症、肉芽肿性血管炎（granulomatosiswithpolyangiitis，GPA）等。近年来，随着免疫调节为靶点的抗肿瘤药物（如CLTA-4抑制剂、PD1/PD-L1抑制剂等）的广泛使用，越来越多的药物相关垂体炎被诊断。临床表现AH患者临床表现多样。取决于病变的部位、范围和进展速度。其中LYH更易发生在育龄期女性的妊娠晚期和产后，临床症状主要包含：1.增大垂体的占位效应大多数患者会因增大的垂体对鞍区及周围结构（如视交叉、海绵窦等）造成压迫而产生相应症状或由于炎症浸润本身而产生的作用。最常见临床表现为持续的或剧烈头痛和进行性加重视功能障碍，包括视力下降和视野缺损。2.腺垂体功能减退根据受累的程度不同，垂体的各个轴系会出现部分甚至全部的功能减低的临床表现，如闭经、性功能减低、纳差、乏力、怕冷、性毛脱落、体重下降等。3.中枢性尿崩症约70％以上患者会因为垂体后叶、垂体柄甚至下丘脑区受累出现多尿、烦渴和多饮等中枢性尿崩症的症状。部分患者因垂体柄阻断效应导致血清中泌乳素水平轻度升高。4.下丘脑综合征当病变累及区域发展至下丘脑时，会出现嗜睡、缺乏饱腹感、体重严重增加、渴感缺乏、体温波动、出汗障碍和神志情绪障碍等临床表现。5.系统性疾病的相关表现继发性的AH患者常合并有系统性疾病特征性的临床表现，如LCH患者常合并甲状腺、肺、骨、肝脏和皮肤病变。GPA患者常为中老年男性多见，呼吸道症状常早于下丘脑垂体受累。IgG4相关疾病垂体炎患者常合并有泪腺、颌下腺和胰腺等其他脏器受累的临床表现等（见表10-1）。表10-1IgG4相关垂体炎诊断标准1组织病理：单核细胞浸润垂体组织，富含淋巴细胞和浆细胞，大于10个IgG4阳性浆细胞/高倍视野标准1或标准2+3或标准2+4+52垂体核磁成像：鞍区占位或垂体柄增粗3其他脏器受累：其他器官的活检证实受累4血清学：血清IgG4水平大于140mg/dl5治疗反应：糖皮质激素治疗能够显著缩小占位，改善症状辅助检查1.实验室检查腺垂体受累的患者血清学等实验室检查能发现相应垂体靶腺的激素水平的减低，如甲状腺功能、ACTH、皮质醇、性腺轴激素水平、GH/IGF1等。其他实验室化验指标常无特殊提示。有报道发现LYH患者血清中抗垂体自身抗体、抗下丘脑自身抗体阳性，但灵敏度和特异度较低不能作为临床诊断的重要指标；部分AH患者的脑脊液检查呈现轻度淋巴细胞增多反应。而继发的AH患者血清学可以发现相关的抗体水平阳性，如血沉、CRP、抗Sm抗体、抗dsDNA抗体、抗磷脂抗体、ANCA和抗核抗体等。2.影像学增强核磁是临床诊断AH时常用的影像学检查，常显示弥漫、对称并显著增强的鞍内/鞍上占位，T1像可见垂体后叶高信号消失；鞍底完好，没有塌陷或破坏；可见硬脑膜尾征，这些典型的核磁表现常见于LYH患者。而其他类型的垂体炎患者的影像表现较为多样，特别是肉芽肿性垂体炎、黄瘤病性垂体炎等影像表现多样，其鞍区占位并无特征性表现。系统性疾病继发垂体炎患者还可以借助其他影像学检查方法帮助临床诊断，如胸部CT、骨核素扫描和PET-CT等。3.病理诊断虽然组织学病理检查有助于确诊自身免疫性垂体炎，但由于组织取材的困难和手术本身的风险，并非所有的患者均需要病理学证据。即使获得组织学证据为垂体炎的患者，也要警惕部分颅内生殖细胞肿瘤（GCT）会导致垂体组织局部显著的淋巴细胞浸润和（或）纤维组织增生，掩盖GCT细胞，误诊为LYH。诊断LYH是自身免疫垂体炎中最常见的类型。虽然LYH诊断的金标准是组织学病理检查，但更多患者可通过临床表现、影像学内分泌功能检查和糖皮质激素试验性治疗等综合评价做出的临床诊断。对于不能明确诊断的拟诊病例，可以考虑随访观察（表10-2）。表10-2患者有以下临床特点应疑诊LYHLYH疑诊诊断标准头痛、视力下降和（或）视野缺损等中枢性尿崩症部分或全部腺垂体功能减低孕期或产后女性患者影像学表现为垂体和（或）垂体柄对称性、均匀性增大，增强核磁显示强化均匀；垂体柄增粗，但无偏移、垂体后叶高信号消失；视交叉受压、移位；少数病例占位仅在下丘脑，硬脑膜增厚或硬脑膜尾征自身免疫抗体阳性或伴有其他自身免疫病鉴别诊断自身免疫垂体炎的鉴别诊断主要是需要与垂体腺瘤、颅咽管瘤、Rathke’s囊肿等占位性病变进行鉴别诊断。而考虑AH诊断后，要鉴别是原发性AH还是继发于系统性疾病或局部病变的垂体炎。垂体炎可继发于颅内生殖细胞肿瘤、LCH、结节病、GPA、SLE、结核、梅毒、APS等。AH还可能继发于药物使用，如干扰素、CTLA-4抑制剂、PD1/PD-L1抑制剂等抗肿瘤药物。主要的鉴别点如下。1.性别和年龄如果妊娠期或产后女性出现垂体增大、垂体功能减退，结合影像学的特征性表现，可首先考虑LYH的诊断。2.症状和体征AH特别是LYH患者临床表现为急性发作的头痛、眼肌麻痹、视力下降和（或）视野缺损、恶心、呕吐等；头痛较视力损害更容易出现在LYH，而非垂体瘤。垂体瘤中除“肢端肥大症和垂体卒中”外，头痛发生比率相对低。中枢性尿崩症（CDI）在垂体瘤术前较为少见。3.垂体影像学LYH在自身免疫性垂体炎中有较为典型的影像学表现LYH与无功能性垂体瘤（NFPA）的影像学鉴别要点，见表10-3。而其他影像学如胸部、腹部CT、PET-CT，骨核素扫描等有助于发现其他部位的病变，间接提示病因。4.实验室检查主要是鉴别全身系统性自身免疫疾病导致的继发性垂体炎。5.病理：对于诊断不明的疑似自身免疫垂体炎患者，特别是病变进行性增大甚至对实验性糖皮质激素治疗反应不佳时，可考虑通过垂体组织活检进一步明确诊断。6.在临床特点方面，自身免疫性垂体炎有时与无功能垂体腺瘤不易区分，需要重点鉴别。影像学主要鉴别点如表10-3。表10-3LYH与无功能性垂体瘤（NFPA）在影像学中的鉴别要点成像技术LYHNFPA鞍区X线鞍底没有倾斜或塌陷鞍底不对称性破坏鞍区MRI垂体增大伴对称性鞍上扩张；压迫视交叉不对称性鞍内占位和（或）鞍上扩张垂体柄增粗但无移位垂体柄不对称性偏移注射钆造影剂后垂体占位显示均匀高强化轻度、延迟、不均匀强化硬脑膜尾征无硬脑膜尾征LINH患者显示垂体后叶高信号消失垂体后叶高信号存在治疗1.特异性治疗方法大多数LYH和IgG4相关垂体炎患者对糖皮质激素治疗反应良好，既可缩小垂体占位、缓解压迫症状，又可使部分患者垂体功能得以改善。通常建议药理剂量的泼尼松（0.5～1.0mg/kg）起始，鞍区病变在影像学上缩小后（通常需要治疗2～4周）逐渐减量至停药，建议治疗周期超过6个月以减少复发。部分对糖皮质激素治疗反应不佳的患者，可考虑联合甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂的治疗。而其他类型的原发性自身免疫垂体炎患者，如肉芽肿性垂体炎（granulomatoushypophysitis，GHy）、黄瘤病性垂体炎（xanthomatoushypophysitis，XaHy）、坏死性垂体炎需要手术获得明确病理诊断的同时缓解压迫症状。手术指征还包括临床表现为急性且进行性视神经受压或颅内压增高的患者。手术入路可为经蝶、经颅两种。按手术范围分为近全切、术中冰冻病理+部分减压术两种。术中冰冻结果为原发性LYH，则选择部分切除（目的为减压），并