先天性肌强直罕见病诊疗指南

先天性肌强直罕见病诊疗指南概述先天性肌强直（congenitalmyotonia）是一种幼儿至儿童期起病的遗传性骨骼肌离子通道病。临床表现为横纹肌主动收缩后不能及时放松，在一段时间内持续收缩。根据遗传方式不同，先天性肌强直可分为Thomsen型（常染色体显性遗传）和Becker型（常染色体隐性遗传），通常Becker型较Thomsen型临床表现更重。病因和流行病学先天性肌强直是由氯离子通道基因（CLCN1）发生突变所致。表现为横纹肌上氯离子通道功能减弱或丧失。在这种情况下，肌肉主动收缩时，肌细胞产生动作电位后不能及时通过氯通道介导的氯离子跨膜流动重新回到静息膜电位，最终导致肌肉过长时间持续性收缩。先天性肌强直男女均可罹患，患病率约为1/100000。我国尚无本病流行病学资料。临床表现先天性肌强直的临床特点如下：1.通常婴幼儿期至儿童期起病，少数患者成年后起病。常染色体显性遗传Thomsen型起病略早于常染色隐性遗传Becker型。但Becker型通常病情重于Thomsen型。2.全身横纹肌，包括肢体骨骼肌、面肌、眼外肌、舌肌均可出现肌强直现象。Becker型上肢和面部症状明显，而Thomsen型下肢症状明显。3.肌强直在休息后突然运动时明显，反复动作后减轻，称之为“热身（warm-up）”现象。可在突然启动时出现短暂肌肉无力。病程较长的Thomsen型的患者，可有持续性肢体远端无力，甚至累及肢体近端。4.查体可见患者常肌肉发达，呈运动员体型。大力握拳后，手指不能及时展开；大力闭目后，不能立即睁开。叩击手部大鱼际肌、舌肌等部位，可引起肌肉持续性收缩（叩击性肌强直“肌球”现象）。辅助检查1.肌电图针极肌电图表现肌强直放电，且不合并肌源性损害和神经源性损害，对诊断具有重要意义。2.血清肌酶谱检测肌酸激酶（CK）可轻度升高，一般在正常上限的3～4倍。3.肌肉活检肌肉活检对先天性肌强直的诊断没有特殊意义，一般不要求完成。4.基因检测对CLCN1基因进行全面测序（高通量测序或Sanger测序），发现致病突变是目前唯一的确诊手段。目前已发现至少275种不同致病突变，95％以上为点突变，少数为大片段缺失或重复[4]。其中有10余种突变既可导致Thomsen型，又可导致Becker型。诊断先天性肌强直的诊断主要依靠病史采集（包括家族史，是否符合常染色体显性或常染色体隐性遗传）、临床查体、肌电图检查、血肌酶谱检测和基因检测。儿童早期起病，有肌强直现象并呈运动员体型，伴有“热身”现象等特点。肌电图检查表现为肌强直放电，最终可通过基因检测确诊。鉴别诊断先天性肌强直主要与以下3种强直性肌病相鉴别：1.先天性副肌强直（paramyotoniacongenita）与先天性肌强直有类似临床表现，亦有强直现象，肌电图可见肌强直放电，但由钠离子通道基因（SCN4A）突变所致。症状以眼外肌、咀嚼肌和手部肌肉受累为主，在活动和反复动作后加重（无“热身”现象），遇冷时强直现象亦明显加重。运动员体型一般不明显。患者常伴有发作性无力，持续数分钟至数小时。以上特点有助于与先天性肌强直相鉴别。2.钾加重型肌强直此型亦由钠离子通道基因（SCN4A）突变所致。部分患者与典型氯离子通道相关先天性肌强直临床表现一致，难以区分。有助于鉴别的特点包括：摄入钾盐或补钾后症状加重，可能合并高钾性周期性麻痹，反复运动后延迟出现肌强直现象，肌强直常伴有疼痛，眼外肌强直症状更常出现等。3.强直性肌营养不良分为1型和2型，分别由DMPK基因CTG重复数增多和ZNF9基因CCTG重复数增多所致。本病患者也有明显肌强直现象，但同时伴随很多其他临床表现，如骨骼肌进行性无力萎缩、早发白内障、逐渐加重的房室传导阻滞、额秃及内分泌与生殖系统障碍等。这些都不会在先天性肌强直患者中出现。治疗先天性肌强直病情较轻，一般无进展，成年后部分患者症状还可能减轻。治疗以对症治疗为主。1.药物治疗当肌强直症状明显影响工作、学习和生活时，可应用美西律、卡马西平、苯妥英钠、乙酰唑胺等药物缓解肌强直症状。美西律为一线用药，从小量开始，逐渐增加剂量，根据病情调整剂量。2.避免加重诱因避免寒冷、紧张、高强