特发性肺纤维化治疗的现状及进展

特发性肺纤维化治疗的现状及进展摘要：特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一种慢性、进行性、不可逆转的致命性肺疾病，在中老年人群中发病率较高。英病理特征表现为：弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，最终导致肺间质纤维化。临床常见症状为咳嗽，呼吸困难，低氧血症，消瘦，乏力，关节酸痛，末期因呼吸功能衰竭而导致死亡，病情进展迅速、致死率髙、预后较差。随着对IPF发病机制的不断研究，在治疗上也有一些新的突破，本文围绕目前IPF的治疗研究进展进行综述。关键词：特发性肺纤维化；治疗：现状；进展一、 抗炎类药物治疗1•糖皮质激素糖皮质激素是一类传统用于治疗IPF的药物。原因是IPF一度被认为是由慢性炎症引发的疾病。有理论认为，炎症过程在疾病发展中起重要作用。在临床上为了达到更好的效果，多数情况下是将糖皮质激素和免疫抑制剂环磷酰胺合用。此疗法能够降低死亡率，在改善临床症状上比单独用糖皮质激素类药物表现佳，但同时也会带来较严重的不良反应。从近年来进行的随机对照研究结果可看出，类固醇激素对IPF的疗效有限。但对于细菌感染诱发的IPF急性加重患者，在开展抗感染治疗的同时，仍建议用大剂疑的糖皮质激素进行治疗。大环内酯类抗生素研究发现，大环内酯类抗生素在抗炎方而可用来减轻肺泡炎症及纤维化。通过抑制细胞因子白细胞介素的分泌，调节Thl7/Treg在体内的平衡，从而减轻IPF患者的免疫炎症。例如，对经博莱霉素诱导的肺纤维化模型大鼠使用阿奇霊素，可观察到大鼠的肺纤维化程度减轻,肺功能得以改善。二、 抗纤维化药物治疗秋水仙碱秋水仙碱是从百合科植物秋水仙中提取的一种生物碱，之前一直作为痛风治疗的首选药物。近年来，发现秋水仙碱具有较强的体内抑制成纤维细胞增殖和合成胶原的功能。有实验显示,将秋水仙碱用于经博来鑼素诱导肺纤维化的大鼠，与对照组比较显示早期肺泡炎减轻，晚期肺纤维化程度减轻,胶原形成减少。但也有研究显示，秋水仙碱对肺纤维化的预后不能改善，因此秋水仙碱用于IPF的治疗还需要大量的临床研究进一步证实。毗非尼酮(PFD)毗啡尼酮是于1974年在美国被研发出的一种具有抗纤维化的作用的药物，可用于治疗轻至中度特发性肺纤维化。目前已在日本、印度和欧盟等地上市，是目前被证实最有临床效果的抗纤维化药物。英作用机制是通过抑制TGF-p的胶原合成，减少肺细胞外基质产生，阻断血小板衍生因子的有丝分裂，从而产生抗纤维化的作用。三、 抗氧化剂治疗肺纤维化发生时会产生大疑的氧化性物质，打破了肺内氧化物与抗氧化物的平衡。此时，含量较髙的氧化剂可损伤肺上皮细胞。因此，对特发性肺纤维化上皮损伤患者进行抗氧化治疗会取得一定的疗效。常用的抗氧化物质主要有牛磺酸、烟酸、N-乙酰半胱氨酸和维生素C等。烟酸、牛磺酸可以调1T肺部细胞因子表达，从而减少胶原沉积，抑制肺纤维化。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)是谷胱甘肽(GSH)的前体物质，它的出现可以增加肺组织中谷胱甘肽含量。谷胱甘肽通过与氧自由基结合发挥稳立细胞膜内外结构的作用，从而发挥改善患者肺部功能的作用。所以，补充N-乙酰半胱氨酸可抑制纤维细胞增殖。有实验显示，治疗组长期雾化吸入NAC后，FVC及一氧化碳弥散量的改善优于对照组。同时NAC还是氧自由基的直接淸除剂，此外它对TGF信号的抑制作用在肺纤维化的治疗中也发挥了积极作用。四、 细胞因子的影响及英特异性抑制剂治疗1•细胞转化生长因子B(TGF-3)大量研究显示，TGF-B是一种关键的致纤维化因子，它在IPF的发生发展过程中起重要作用。它能有效地促进各种细胞外基质成分的合成和沉积，减少基质内的降解酶，促进纤维化的形成。所以，干扰或阻断TGF-p信号传导通路的研究成为新的热点。目前以TGF和Smads蛋白为靶分子的抗肺纤维化均有大量的实验研究。肿瘤坏死因子(TNF-a)拮抗剂TNF-a是机体在炎症因子刺激下产生的一种极为重要的细胞免疫防御因子，通过诱导炎症细胞的吸附，促进炎症反应的发生。同时，还可以调肖苴他细胞因子的产生，使胶原蛋白沉积，并促进纤维细胞增殖，加速肺纤维化的进程，在IPF的发生过程中起到重要作用。研究发现，将以依那四普(Etanercept)为代表的TNF-a拮抗剂用于肺纤维化大鼠，通过治疗，发现TNF-a在大鼠肺部的表达量明显降低，减轻了大鼠肺纤维化程度。白细胞介素家族研究发现，白细胞介素家族在介导炎症及英后的纤维化过程中起着重要的调控作用。IL-1是一种前炎性细胞因子，能够对其他炎性细胞因子的合成起到诱导作用。在局部和全身炎性反应中起着核心作用。有研究发现，IL-1能直接或间接促进纤维化的形成。IL-1RA是首个被发现的特异性天然拮抗剂分子，通过与IL-1受体结合，阻断IL-1介导的生物学反应，在炎性疾病中起关键作用。IL-13是一种主要由Th2细胞分泌的具有多效能的免疫调节性细胞因子。以高水平IL-13为代表的Thl/Th2失衡导致成纤维细胞活性改变，促进了肺纤维化的发生发展。在IPF患者的支气管肺泡灌洗液中发现IL-13明显升高。血小板衍生因子(PDFG)抑制剂PDGF是成纤维细胞增殖的获能因子。在正常生理状态下，PDGF通过自分泌和旁分泌的方式发挥作用并储存在血小板中。而当处于病理状态时，它可以使成纤维细胞的增殖加速，诱导炎症反应，缩短纤维化进程。使用PDGF抑制剂阻断PDGF与酪氨酸激酶受体的结合，可以起到减弱PDGF促进肺纤维化的作用。目前出现的PDGF抑制剂的代表药物有尼罗替尼。5.肝细胞生长因子(HGF)HGF是一种多功能多肽，在肺、胃肠道等组织中广泛分布。它可以抑制成纤维胞的增生、胶原的合成以及成纤维细胞向肌成纤维细胞之间的转化，发挥器官保护作用，是少数能阻止纤维化的生长因子之一。在用含有HGF基因的腺病毒载体转基因治疗由融莱霉素诱导的小鼠肺纤维化的实验中，肺胶原的合成得到显著地抑制。HGF小分子类似物作为肺纤维化治疗药物的研究已处于临床I期阶段。6.I：扰素-丫(interferon-gamma»IFN-y)IFN-y主要由Thl细胞和NK细胞分泌，具有抗增殖作用、免疫抑制作用以及抗纤维化作用o在体外，IFN*能显箸抑制TGF-3诱导的成纤维细胞增殖、胶原沉枳与合成，同时还可以发挥调节Thl/Th2平衡的作用。用于治疗IPF时，可明显抑制肺纤维化病人的肺成纤维细胞增殖和胶原合成。山期临床研究发现，IFN-y皮下注射能明显提高肺纤维化患者的肺功能、改善呼吸困难等症状。五、 间充质干细胞(Mesenchymalstemcells*MSCs)治疗MSCs来源于发育早期的中胚层与外胚层，可以从計髓、件骼肌、牙髓、脐带血和脂肪组织中分离。它具有自动归巢于损伤及炎症区域的能力，可以通过释放多种细胞因子来减轻炎症的严重程度，因其分化能力和治疗潜能，现已被广泛用于治疗肺损伤的实验研究。早先研究认为，MSCs到达损伤部位后，可进行细胞替代或作用于靶细胞，抑制炎症，改善局部或全身免疫微环境，促进损伤细胞的修复和固有干细胞再生。但也有研究人员认为到达病灶的间充质干细胞不足以通过转分化来治疗肺纤维化。与此同时，间充质干细胞的旁分泌作用也逐渐引起重视。随着环境的污染，空气质量的恶化，IPF的发病率显示出逐年上升的趋势，这对人类的健康造成了威胁。因此，深入研究可以更有效地为防治IPF提供新的思路和治疗方法。参考文献：【1】王恺京，陆英，赵倩，邓生琼，等.特发性肺纤维化的发病机制和临床治疗.中国医药导报,2015(12).杜毅.治疗特发性肺纤维化药物的药理研究及临床应用进展.天津药学，2015(2).杨华.大环内酯类药物的非抗菌作用研究进展.中国药房