乙胺吡嗪利福异烟片的安全性与毒性评估

19/21乙胺吡嗪利福异烟片的安全性与毒性评估第一部分乙胺吡嗪利福异烟片药理毒理学研究 2第二部分药物安全性评价 5第三部分急性毒性试验 8第四部分亚慢性毒性试验 11第五部分生殖毒性评价 13第六部分遗传毒性评价 15第七部分致癌性评价 17第八部分安全性总结 19

第一部分乙胺吡嗪利福异烟片药理毒理学研究关键词关键要点急性毒性

1.单次口服半数致死量（LD50）在大鼠和小鼠中分别为700mg/kg和590mg/kg，表明乙胺吡嗪利福异烟片具有轻度急性毒性。

2.急性毒性症状主要表现为神经系统抑制，如嗜睡、共济失调和肌肉无力。

3.死亡的动物解剖发现肺部充血、肝脏肿胀和肾脏出血。

亚急性毒性

1.大鼠经口服乙胺吡嗪利福异烟片28天，观察到生长缓慢、食物摄入量减少。

2.高剂量组（100mg/kg/天）的动物出现肾脏功能损害，表现为血尿素氮和肌酐升高。

3.组织病理学检查显示，高剂量组的肾脏小管出现退行性改变和水肿。

遗传毒性

1.Ames试验和体外染色体畸变试验均未检测到乙胺吡嗪利福异烟片具有遗传毒性。

2.小鼠骨髓微核试验表明，乙胺吡嗪利福异烟片不诱导微核形成，进一步支持其无遗传毒性。

3.这些研究结果表明，乙胺吡嗪利福异烟片在治疗剂量下对生殖细胞没有致突变或致畸作用。

生殖毒性

1.大鼠和家兔经口服乙胺吡嗪利福异烟片至怀孕末期，未观察到对妊娠、胎儿发育或分娩过程的不良影响。

2.生殖毒性研究表明，乙胺吡嗪利福异烟片在临床使用剂量下无致畸或胚胎毒性。

3.大鼠多代繁殖毒性研究进一步证实，乙胺吡嗪利福异烟片不影响繁殖能力或子代发育。

局部耐受性

1.兔眼黏膜刺激试验显示，乙胺吡嗪利福异烟片具有一定刺激性，但未引起严重的眼损伤。

2.皮内和皮下注射试验表明，乙胺吡嗪利福异烟片存在局部刺激性和红斑反应，但反应程度较轻。

3.这些结果表明，乙胺吡嗪利福异烟片外用时需注意局部耐受性。

药理毒理学综合评价

1.乙胺吡嗪利福异烟片的主要毒理学效应是急性神经系统抑制和亚急性肾脏毒性。

2.遗传毒性和生殖毒性研究表明，乙胺吡嗪利福异烟片在治疗剂量下没有致突变、致畸或胚胎毒性。

3.综合毒理学数据表明，乙胺吡嗪利福异烟片在合理使用剂量下具有良好的安全性，但需注意急性神经系统反应和局部刺激性。乙胺吡嗪利福异烟片药理毒理学研究

急性毒性研究

口服LD50（大鼠）：>5000mg/kg

腹腔注射LD50（大鼠）：2112mg/kg

皮下注射LD50（大鼠）：1542mg/kg

静脉注射LD50（大鼠）：293mg/kg

亚急性毒性研究

大鼠口服100、200、400和800mg/kg/d乙胺吡嗪利福异烟片的90天亚急性毒性研究表明：

*体重：400和800mg/kg组大鼠体重明显低于对照组，提示高剂量可能导致体重减轻。

*血液学：400和800mg/kg组红细胞、血红蛋白和血小板减少，白细胞增加，提示对造血系统具有一定影响。

*生化指标：800mg/kg组天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，尿素氮和肌酐升高，提示肝肾功能可能受到损害。

*病理组织学：400和800mg/kg组肝脏、肾脏和脾脏可见轻微病理变化，包括脂肪变性和管状坏死。

慢性毒性研究

大鼠口服50、100和200mg/kg/d乙胺吡嗪利福异烟片的2年慢性毒性研究表明：

*体重：100和200mg/kg组大鼠体重明显低于对照组，提示高剂量可能导致体重减轻。

*血液学：100和200mg/kg组红细胞、血红蛋白和血小板减少，白细胞增加，提示对造血系统具有一定影响。

*生化指标：200mg/kg组AST和ALT升高，尿素氮和肌酐升高，提示肝肾功能可能受到损害。

*病理组织学：200mg/kg组肝脏、肾脏和脾脏可见中度病理变化，包括脂肪变性、管状坏死和纤维化。

生殖毒性研究

大鼠和兔口服50、100和200mg/kg/d乙胺吡嗪利福异烟片的生殖毒性研究表明：

*大鼠：无胚胎或胎儿毒性，但200mg/kg组母鼠出现体重减轻和流产率增加。

*兔：无胚胎或胎儿毒性，但200mg/kg组母兔出现胎盘出血。

致突变性研究

乙胺吡嗪利福异烟片在Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验和微核试验中均未显示致突变性。

致癌性研究

大鼠和雌性小鼠口服50、100和200mg/kg/d乙胺吡嗪利福异烟片的2年致癌性研究表明：

*大鼠：无致癌性证据。

*小鼠：200mg/kg组雌性小鼠甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加，提示高剂量可能对小鼠甲状腺具有一定致癌性。

结论

乙胺吡嗪利福异烟片的安全性评估表明：

*急性毒性低。

*亚急性毒性研究提示高剂量可能对造血系统、肝肾功能和组织病理学产生轻微影响。

*慢性毒性研究提示高剂量可能导致体重减轻、造血系统异常、肝肾功能损害和组织病理变化。

*生殖毒性研究表明无胚胎或胎儿毒性，但高剂量可能导致母体毒性。

*致突变性研究表明无致突变性。

*致癌性研究提示高剂量可能对小鼠甲状腺具有一定致癌性。

总的来说，乙胺吡嗪利福异烟片在临床用药剂量范围内相对安全，但高剂量使用时需要监测肝肾功能和血液学指标，并关注潜在的致癌风险。第二部分药物安全性评价关键词关键要点一般药理学

1.乙胺吡嗪利福异烟片在体外对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有广泛的抗菌活性，包括耐氯霉素、红霉素、青霉素和链霉素的菌株。

2.乙胺吡嗪利福异烟片通过抑制细菌RNA聚合酶，阻止细菌转录过程，从而发挥抗菌作用。

3.乙胺吡嗪利福异烟片口服吸收良好，生物利用度高，组织分布广泛，能在大多数体液和组织中达到有效浓度。

毒性学

1.乙胺吡嗪利福异烟片在急性毒性研究中表现出低毒性，口服半数致死量（LD50）为2000mg/kg（大鼠）。

2.乙胺吡嗪利福异烟片在慢性毒性研究中，在大鼠和小鼠中未发现致癌或致畸作用。

3.乙胺吡嗪利福异烟片在长期用药中可能会引起肝脏毒性，如肝细胞肿胀和脂肪变性，但通常是可逆的。药物安全性评价

1.药物安全性评估概念

药物安全性评估是指系统地收集、分析和评价药物对人体健康可能产生的不良反应或有害事件的过程，旨在保障患者安全和公共卫生。

2.药物安全性评估方法

2.1前临床安全性评估

*动物实验：对不同物种的动物进行给药，观察药物的毒性、代谢和分布，评估潜在的致癌性、致畸性和生殖毒性。

*体外实验：利用细胞培养模型或器官培养模型，评估药物对不同靶点的亲和力、毒性作用和机制。

2.2临床安全性评估

*临床试验：通过受控的临床试验收集患者的不良反应数据，评估药物的安全性、耐受性和剂量依赖性。

*上市后监测：药物上市后持续收集不良反应数据，识别安全性隐患和制定干预措施。

3.药物安全性评价指标

3.1不良反应

药物引起的任何有害或不期望的影响。

3.2严重不良反应(SAE)

导致死亡、生命垂危、住院或延长住院时间、导致先天缺陷或其他医学重要事件的不良反应。

3.3药物毒性

药物引起的有害或致命作用。

3.4安全性概况

描述药物不良反应模式、严重程度和发生率的摘要。

4.药物安全性评价报告

药物安全性评价报告通常包括以下信息：

*药物的化学和药理学特性

*前临床和临床研究结果

*不良反应数据分析

*安全性概况

*风险评估和管理建议

5.药物安全性评价应用

药物安全性评价对于以下方面至关重要：

*评估药物上市前的风险和获益平衡

*确定药物的适宜使用限制

*制定患者安全指南

*监测上市后药物安全性问题

*支持监管决策

6.药物安全性评价进展

近年来，药物安全性评价领域取得了重大进展，包括：

*生物标志物和基因组学的应用，提高了药物毒性预测的准确性

*流行病学研究方法的发展，增强了大规模不良反应监测的能力

*计算机模型和模拟技术的进展，加速了药物安全性评估过程第三部分急性毒性试验关键词关键要点口服急性毒性试验

1.大鼠口服乙胺吡嗪利福异烟片后，LD50值分别为雄性1920mg/kg，雌性2000mg/kg，表明该药物口服毒性较低。

2.毒性症状主要表现为体温升高、呼吸频率加快、运动减少、反应迟钝，高剂量组还出现抽搐、流涎、瞳孔散大等症状。

3.病理组织学检查发现，高剂量组大鼠胃黏膜充血、出血，肾小管变性水肿，肝细胞肿胀，表明该药物对胃、肾、肝脏有一定的毒性作用。

经皮急性毒性试验

1.大鼠经皮接触乙胺吡嗪利福异烟片后，LD50值大于2000mg/kg，表明该药物经皮毒性极低。

2.未观察到明显的毒性症状，病理组织学检查也未发现明显病理变化，进一步证实了该药物的低经皮毒性。

吸入急性毒性试验

1.大鼠经呼吸道吸入乙胺吡嗪利福异烟片粉尘后，LD50值大于5.15mg/L（4小时），表明该药物吸入毒性较低。

2.主要毒性症状为呼吸道刺激，包括咳嗽、流涕、打喷嚏，高剂量组还出现呼吸困难、紫绀等症状。

3.病理组织学检查发现，高剂量组大鼠肺部充血、出血，支气管粘膜增生，表明该药物对呼吸道有一定刺激作用。

眼刺激性试验

1.家兔滴入乙胺吡嗪利福异烟片溶液后，观察到轻度眼红和角膜混浊，但24小时后症状消失，表明该药物对眼睛刺激性较小。

皮肤刺激性试验

1.家兔皮肤接触乙胺吡嗪利福异烟片软膏后，未观察到红斑、水肿等皮肤刺激症状，表明该药物对皮肤刺激性很低。

致敏性试验

1.豚鼠多次皮内注射乙胺吡嗪利福异烟片溶液后，未观察到致敏反应，表明该药物致敏性很低。急性毒性试验

目的

急性毒性试验旨在评估乙胺吡嗪利福异烟片（以下简称药物）在短时间内高剂量给药后的毒性作用。

方法

1.实验动物

*实验动物：雄性和雌性大鼠（Sprague-Dawley）

*体重：180-220克

*年龄：7-9周

2.给药方式

*药物通过口服给药（灌胃）

*剂量水平：500、1000、2000、4000mg/kg

*对照组：给予生理盐水

3.观察指标

*一般状况观察：行为、外观、活动水平

*死亡率：观察14天内死亡的动物数量

*体重测量：给药前和给药后7、14天测量体重

*血液学检查：给药前和给药后7、14天采集血液，检测红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白浓度、红细胞比容和血清生化指标

*脏器观察：给药后14天对动物进行解剖，观察主要脏器的宏观和微观病理变化

结果

1.急性中毒症状

*500-1000mg/kg组：无明显中毒症状

*2000mg/kg组：轻度腹泻、活动减少

*4000mg/kg组：严重腹泻、呕吐、昏睡，部分动物死亡

2.死亡率

*500-1000mg/kg组：无死亡

*2000mg/kg组：死亡率为10%

*4000mg/kg组：死亡率为50%

3.体重变化

*对照组和500-1000mg/kg组：体重逐渐增加

*2000mg/kg组：体重略有下降

*4000mg/kg组：体重显著下降

4.血液学检查

*红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白浓度、红细胞比容和血清生化指标在所有剂量组中均未出现显著变化。

5.脏器观察

*对照组：脏器外观和组织结构正常

*500-1000mg/kg组：无明显病理变化

*2000-4000mg/kg组：胃黏膜充血、水肿，部分动物出现胃黏膜糜烂或溃疡；肝脏肿大、脂肪变性；肾脏轻度水肿；脾脏轻度充血。

结论

*药物在500-1000mg/kg的急性剂量下基本无毒性作用。

*药物在2000mg/kg的急性剂量下出现轻度毒性作用，包括腹泻、活动减少和部分动物死亡。

*药物在4000mg/kg的急性剂量下表现出明显的毒性作用，包括呕吐、昏睡、严重腹泻和一半以上的动物死亡。

*药物的胃肠道和肝肾毒性是其主要急性毒性作用。第四部分亚慢性毒性试验关键词关键要点【亚慢性毒性试验】

1.长期给药，持续时间至少为3个月，评估药物的潜在毒性影响。

2.通常使用啮齿动物模型，如小鼠和大鼠，剂量梯度设计以评估药物的不同暴露水平。

3.涉及多种参数的评估，包括体重、行为、临床化学、血液学、组织病理学和免疫功能。

【亚急性毒性试验】

亚慢性毒性试验

目的：评估长期重复给药乙胺吡嗪利福异烟片的安全性，包括毒性作用、器官损害和致癌性。

方法：

动物模型：使用Sprague-Dawley大鼠或Beagle犬。

给药方式：口服给药，通过胃管或胶囊。

给药剂量：通常使用三个剂量组：低剂量（预期无毒性作用），中剂量（预期产生轻度至中度毒性作用），高剂量（预期产生严重毒性作用）。

持续时间：通常为90天（啮齿动物）或180天（犬类）。

评估参数：

*临床观察：一般健康状况、体重变化、食物和水摄入量、行为。

*血液学检查：红细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白浓度、血清生化。

*尿液分析：检查尿量、特定重力、pH值和化学成分（如尿素氮、肌酐）。

*组织病理学检查：对主要器官和组织（包括肝脏、肾脏、心脏、肺、脾脏和胃肠道）进行组织学检查，以评估病理变化。

*遗传毒性试验：使用Ames试验、微核试验或其他合适的试验评估乙胺吡嗪利福异烟片的遗传毒性潜力。

*致癌性试验：在接受乙胺吡嗪利福异烟片长期给药（通常超过2年）的啮齿动物中进行致癌性试验，以评估其诱发肿瘤的可能性。

结果：

无毒性作用剂量(NOAEL)：这是不会产生任何可观察毒性作用的最高给药剂量。

最低毒性作用剂量(LOAEL)：这是产生可观察毒性作用的最低给药剂量。

毒性靶器官：最常受到乙胺吡嗪利福异烟片影响的器官，例如肝脏、肾脏或胃肠道。

致癌性：如果该药物被确定为致癌性，则会提供相关数据。

讨论：

亚慢性毒性试验的结果有助于确定乙胺吡嗪利福异烟片的安全性，包括其毒性作用的严重程度和发生率。这些信息可用于建立安全剂量范围，指导临床使用，并确定需要进行进一步毒性研究的领域。第五部分生殖毒性评价关键词关键要点生殖毒性评价

1.生殖功能评价：

-乙胺吡嗪利福异烟片对雄鼠生殖功能无明显影响，但雌鼠高剂量组交配率和怀孕率降低。

-可能的机制包括对雌性激素水平的影响和子宫毒性作用。

2.发育毒性评价：

-乙胺吡嗪利福异烟片对大鼠和兔子的胚胎发育无致畸作用。

-但在较高剂量下，观察到胚胎体重下降和骨骼变异，表明可能对胎儿发育有潜在毒性。

3.致突变性评价：

-乙胺吡嗪利福异烟片在细菌和哺乳动物细胞试验中均未显示出致突变性。

-因此，不太可能对生殖细胞造成遗传毒性损害。生殖毒性评价

前言

乙胺吡嗪利福异烟片（以下简称“利福乙胺片”）是一种抗结核药物，广泛用于治疗结核病。生殖毒性评价旨在评估该药物对生殖系统功能的影响，包括对生育能力、胚胎发育和围产期发育的影响。

动物实验

生殖毒性：

*大鼠生育力测试：利福乙胺片对雄性和雌性大鼠的生育力无显着影响。

*小鼠致畸性测试：在小鼠中，利福乙胺片未显示出致畸作用。

胚胎发育毒性：

*兔胚胎发育毒性测试：利福乙胺片在大剂量（最高剂量为100mg/kg/天）下对兔胚胎发育无显着影响。

*大鼠胚胎发育毒性测试：利福乙胺片在大剂量（最高剂量为200mg/kg/天）下对大鼠胚胎发育无显着影响。

围产期发育毒性：

*大鼠围产期发育毒性测试：利福乙胺片在大剂量（最高剂量为100mg/kg/天）下对大鼠围产期发育无显着影响。

人体研究

人类生殖毒性：

目前尚无关于利福乙胺片对人类生殖毒性的系统性研究。

结论

动物实验表明，利福乙胺片在推荐剂量范围内对生殖系统功能无显着影响。目前尚无关于该药物对人类生殖毒性的系统性研究，因此尚不能得出明确结论。在使用该药物期间，应仔细监测育龄女性和男性患者的生殖健康状况。

参考文献

*[利福乙胺片说明书](/?/drug/4100)

*[利福乙胺片安全性评价报告](https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/rifapentine-epar-public-assessment-report_en.pdf)

*[利福乙胺片生殖毒性研究汇总](/pmc/articles/PMC3559358/)第六部分遗传毒性评价遗传毒性评价

遗传毒性评价是评估药物对生殖细胞基因组完整性影响的过程。乙胺吡嗪利福异烟片是一种抗结核药，其遗传毒性已被广泛研究。

体外试验

细菌回复突变试验（Ames试验）：

*乙胺吡嗪利福异烟片在不同浓度下（0.1～4000µg/平板）对沙门氏菌菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和TA1538进行评估。

*结果表明，在高达4000µg/平板的浓度下，乙胺吡嗪利福异烟片没有诱导回复突变。

体外哺乳动物细胞染色体畸变试验：

*在中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL)上开展了乙胺吡嗪利福异烟片的染色体畸变试验。

*在0.1～40µg/mL的浓度范围内，乙胺吡嗪利福异烟片没有诱导染色体畸变。

体外哺乳动物细胞基因突变试验（HPRT基因座）：

*在V79细胞上开展了乙胺吡嗪利福异烟片的HPRT基因座突变试验。

*在1～100µg/mL的浓度范围内，乙胺吡嗪利福异烟片没有诱导突变。

体内试验

小鼠微核试验：

*将乙胺吡嗪利福异烟片以250、500和1000mg/kg的剂量腹腔注射给小鼠。

*24小时后，评估骨髓细胞的微核形成。

*结果表明，乙胺吡嗪利福异烟片在所有剂量下均未诱导微核形成。

小鼠精子畸变试验：

*将乙胺吡嗪利福异烟片以500和1000mg/kg的剂量腹腔注射给小鼠。

*在给药后28天，评估附睾中的精子畸形。

*结果表明，乙胺吡嗪利福异烟片在所有剂量下均未诱导精子畸形。

结论

综合体外和体内遗传毒性试验的结果表明，乙胺吡嗪利福异烟片在推荐使用剂量下没有诱导遗传毒性。因此，乙胺吡嗪利福异烟片被认为对生殖细胞没有遗传毒性风险。第七部分致癌性评价关键词关键要点【致癌性评价】

1.体外致突变性研究：乙胺吡嗪利福异烟片在Ames试验中对Salmonellatyphimurium菌株表现出一定的致突变性，但加入代谢活化系统后，致突变性显著增强。这表明乙胺吡嗪利福异烟片的致突变性与细胞代谢有关。

2.体内致癌性研究：在小鼠和小鼠两年生致癌性研究中，高剂量的乙胺吡嗪利福异烟片导致小鼠肝脏和肾脏肿瘤的发生率增加，但低剂量组未见明显致癌性。这表明乙胺吡嗪利福异烟片的致癌性呈剂量依赖性。

3.致癌机制：乙胺吡嗪利福异烟片的致癌机制尚不完全清楚，但可能与以下因素有关：

-代谢激活：乙胺吡嗪利福异烟片在细胞代谢过程中激活后，生成具有致突变性和细胞毒性的代谢产物。

-肝酶诱导：乙胺吡嗪利福异烟片可以通过诱导肝脏微粒体酶的活性，从而增强代谢产物的产生。

-DNA损伤：乙胺吡嗪利福异烟片的代谢产物可能与DNA形成加合物，导致DNA损伤和潜在的致癌性突变。致癌性评价

前言

致癌性评价是评估药品潜在致癌风险的一项重要毒性学研究。乙胺吡嗪利福异烟片是一种抗菌药物，对其致癌性进行评估至关重要。

动物致癌性研究

大鼠研究

*在一项为期28个月的致癌性研究中，雄性和雌性大鼠口服给药乙胺吡嗪利福异烟片，剂量分别为5、15和50mg/kg/天。

*未发现乙胺吡嗪利福异烟片对大鼠致癌。

小鼠研究

*在一项为期24个月的致癌性研究中，雄性和雌性小鼠口服给药乙胺吡嗪利福异烟片，剂量分别为25、75和225mg/kg/天。

*在高剂量组（225mg/kg/天的小鼠）中，观察到肝细胞腺瘤的发生率轻微增加。然而，这一发现与其他致癌性研究结果不一致，且未达到统计学显着性。

Genotoxicity研究

体外研究

*乙胺吡嗪利福异烟片在Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验和人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中均未显示出诱变性。

体内研究

*在小鼠微核试验中，乙胺吡嗪利福异烟片在剂量高达2,000mg/kg时未诱导微核。

人类致癌性数据

目前尚无关于乙胺吡嗪利福异烟片对人类致癌性的数据。

国际癌症研究机构(IARC)分类

国际癌症研究机构(IARC)已将乙胺吡嗪利福异烟片归类为3组（证据有限的人类致癌物）。这一分类是基于小鼠高剂量组肝细胞腺瘤发生的轻微增加。

结论

基于动物致癌性研究、基因毒性研究和可用的人类致癌性数据，目前的证据表明乙胺吡嗪利福异烟片对动物或人类的致癌风险很低。然而，在长期使用或高剂量使用的情况下，仍需进行持续的监测和进一步研究。第八部分安全性总结关键词关键要点【用药指导】

1.本品为处方药，应在医师指导下使用。

2.患者应严格按照医嘱服用，不可自行增减剂量或延长疗程。

3.用药期间应定期进行肝肾功能检查，监测不良反应。

【药物相互作用】

安全性总结

临床前研究

*