狼疮性肾炎的诊治2

狼疮性肾炎的诊治1TheconquerorsmakewaruponthemselvesBloodagainstblood,selfagainstselfIncitedbytheeditorofAuto-immuneDiseaseFromKingRichardIIIWilliamShakespeare(1592)

）名人眼中的系统性红斑狼疮2如果我还有一天寿命，那天我要做你女友。我还有一天的寿命吗？没有。所以，很可惜。我今生仍然不是你的女友。如果我有翅膀，我要从天堂飞下来看你。我有翅膀吗？没有。所以，很遗憾。我从此无法再看到你。如果把整个浴缸的水倒出，也浇不熄我对你爱情的火。整个浴缸的水全部倒得出吗？可以。所以，是的，我爱你。———《第一次亲密接触》轻舞飞扬掀起网络小说热潮的第一书———《第一次亲密接触》，其女主人公，一个名为轻舞飞扬的女孩，最终死于那布于双颊的诡异“舞蝶”。那种病叫做———系统性红斑狼疮。红斑狼疮诡异的“舞蝶”3

目录认识SLE/LNSLE分类标准的变化LN诱导治疗的变迁LN特殊肾外表现4自1845年,在认识SLE/LN的路上从未停止第一部分:认识SLE/LN5报道4例

SLE+肾炎详细记载蝶形红斑1845年1895-1903年多系统损害特点1922年1935年尸检发现Wireloop1948年发现LE细胞1949年糖皮质激素的应用Today更深的理解更高的要求系统性红斑狼疮认识简史6SLE概况系统性红斑狼疮是一种病因尚未阐明的可累及全身多个系统的慢性弥漫性结缔组织病，患者血清中存在以抗核抗体为代表的多种自身抗体。病因：（一）遗传

流行病学及家系：SLE患者一级亲属中再患SLE者8倍于普通家庭，单卵双胞胎的发病率是异卵双胞胎的5-10倍。

易感基因：推测多个基因与某些环境因素相互作用，改变了正常的免疫耐受性而发病。（二）环境因素

阳光：某些波长的紫外线使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原。

药物、化学试剂：作为半抗原与体内蛋白结合，刺激淋巴细胞活化，诱发药物性狼疮。

感染（三）雌激素

雌激素与淋巴细胞受体结合，增进淋巴细胞的活化及生存。8年制内科学（第3版）：1169.7系统性红斑狼疮不是罕见病估计患病率6.5/10万～48/10万之间国内发病率约70/10万，为全球第二位8流行病学特点年龄、性别特征男女比例1:7-9

多见于年轻女性，育龄期女性占90％以上儿童、老年人少见性别是LN发展为ESRD的独立危险因素，男性发生ESRD的风险是女性的2.2倍。9临床表现：多系统损伤全身症状：发热、疲劳、纳差、体重下降皮肤粘膜:光敏感，皮疹，雷诺征关节与肌肉:70％浆膜腔:30％肾脏:50～90％心脏:50％心内膜炎、心包炎肺部:10％,肺出血、肺动脉高压消化道:25％,肠梗阻血液系统:50％其它：如淋巴结炎10非特征性表现乏力（Fatigue）体重下降（Weightloss）发热等（Fever,sweats,chills）淋巴结病（lymphadenopathy）11狼疮性肾炎最常见的继发性肾小球肾炎是SLE最常见和严重的靶器官损害1213

狼疮性肾炎的临床表现14从1948年,SLE分类标准已多次发布第二部分:SLE分类标准的变化15SLE的诊断思路明确SLE诊断病情活动性评估病情轻重程度16分类标准的变迁红斑狼疮是一异质性疾病，从局限性盘型红斑狼疮（DLE）、亚急性皮肤型红斑狼疮、和深部红斑狼疮到系统性红斑狼疮（SLE）有无系统性症状是影响患者预后的决定性因素自1948年以来在美国、英国、日本和中国等国家地区已有20多种SLE分类标准相继提出分类标准的变迁映射了人类对狼疮这种疾病的不断加深的认识17181997年ACR分类标准SLE分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。其敏感性和特异性均较高，分别为86%和93%。

191982、1997标准仍有不足皮肤病学标准太多非侵蚀性关节炎是否需要影像学定义？浆膜炎是否应该包括腹膜炎？24h尿蛋白定量和管型VS尿蛋白/肌酐、尿沉渣肾活检的重要性体现?神经系统表现仅包括精神病和癫痫，而狼脑可有19种不同表现。是否应该纳入临床采用的低补体血症？不能体现抗dsDNA检测方法的差异。白细胞降低和淋巴细胞降低均无除外药物影响。

系统性红斑狼疮国际协作组（SLICC）在2009年ACR大会上公布了对ACRSLE分类标准的修订版202009年SLICC对1997分类标准的修订临床标准:⑴急性或亚急性皮肤狼疮表现;⑵慢性皮肤狼疮表现;⑶口腔或鼻咽部溃疡;⑷非瘢痕性秃发;⑸炎性滑膜炎,并可观察到2个或更多的外周关节有肿胀或压痛,伴晨僵;⑹浆膜炎;⑺肾脏病变:用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型；⑻神经病变:癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎（急性精神混乱状态）；

⑼溶血性贫血;⑽白细胞减少(至少1次细胞计数<4.0×109/L)或淋巴细胞减少(至少1次细胞计数<1.0×109/L)；(11)血小板减少症(至少1次细胞计数<100×109/L)。

212009年SLICC对1997分类标准的修订

免疫学标准:ANA滴度高于实验室参考标准（LRR）；抗dsDNA抗体滴度高于LRR(ELISA法测需2次高于LRR)；抗Sm抗体阳性；抗磷脂抗体：狼疮抗凝物阳性/梅毒血清学试验假阳性/抗心磷脂抗体是正常水平2倍以上或抗β2GPI中滴度以上升高；补体减低：C3、C4、CH50；无溶血性贫血，但直接Coombs试验阳性。222009年SLICC对1997分类标准的修订确诊条件：肾脏病理证实为狼疮肾炎并伴ANA或抗dsDNA阳性；以上临床及免疫指标中有4条以上符合（至少包含1项临床指标和1项免疫学指标）。该标准敏感性94%，特异性92%

（VS86%和93%）。23狼疮性肾炎必须经肾活检确诊组织学改变是选择治疗的基础狼疮性肾炎肾活检的重要性2024/9/724肾脏基本病理改变---肾小球病变细胞增生：肾小球系膜、内皮细胞增生及炎细胞浸润、新月体免疫复合物沉积:系膜区、内皮下、上皮下或肾小球基膜内白金耳(Wireloop)-大量IC沉积于内皮下肾小球袢坏死：愈合后形成瘢痕透明血栓核碎裂：见细胞核染色质裂解后形成的若干致密浓染的碎片苏木素小体：具有诊断价值，但检出率很低（<25％)。呈复合的，不规

则的，不清楚的污浊小体，苏木素和伊红染料染色呈现为紫色或淡紫色肾小球瘢痕:节段性或球性肾小球瘢痕，可与“活动性”病变并存。2024/9/725系膜增生弥漫增生膜性病变节段病变足细胞病变血栓性病变26细胞增生：肾小球固有细胞（系膜、内皮细胞）增生炎细胞浸润、新月体。新月体内皮增生2024/9/727大量免疫复合物沉积，白金耳(Wireloop)内皮下IC白金耳2024/9/728肾小球袢坏死2024/9/729透明血栓2024/9/730狼疮性间质性肾炎间质大量炎细胞浸润小管炎小管上皮脱落、坏死狼疮性肾血管病变血管免疫复合物沉积（VascularImmuneComplexDeposits）非炎症性坏死性血管病变（NoninflammatoryNecrotizingVasculopathy）栓塞性微血管病变（Thromboticmicroangiopathy，TMA）狼疮性血管炎2024/9/731图片出自《中国肾脏病学》322024/9/733LN并发AKI的因素肾小球弥漫性新月体形成毛细血管袢内增生毛细血管袢内血栓形成血栓性微血管病急性间质性肾炎肾静脉血栓，有时可有肾动脉血栓34免疫荧光检查“满堂亮”（fullhouse）：免疫球蛋白（包括IgG、IgM、IgA，甚至IgE）和补体（C1q、C3和C4）染色均阳性系膜区：颗粒状汇合成片，可使肾小球呈分叶状改变。内皮下沉积：常为逗点状、颗粒状或线状，白金耳样及透明血栓则为大块、戒指状或球形沉积。上皮下沉积：颗粒状小管基膜阳性2024/9/73536LN病理类型（ISN/RPS)分布增生性病变（IV型和III型）伴有膜性(V型)病变的比例高（25.2%）n=185037从1986年,LN诱导治疗的策略已几经更迭第三部分:LN诱导治疗的变迁38总体原则分型治疗：根据病理类型和病变活动与否来确定治疗方案;分期治疗（序贯治疗）：初始治疗及维持期治疗;力求完全缓解,LN能否缓解,是否复发严重影响患者长期存活率;重视并发症的处理及特殊类型LN的治疗39LN临床疗效对患者存活率的影响ChenYE.Etal.CJASN2008;3:46-5340认识的深入带动治疗策略的变迁1986年NIH方案AustinNIH欧洲改良方案2002年1999年首次证实MMF疗效KDIGO指南及ACR指南确立MMF在LN治疗地位2012年2008年多靶点疗法生物制剂利妥昔单抗、依库珠单抗、贝利单抗、阿巴西单抗2012年EULAR/ERA-EDTA指南T2T达标治疗2014年41LN诱导治疗之NIH方案生物制剂方案多靶点方案1999年--MMF方案2002-2009年欧洲方案NIH方案1986-2001年42AnnInternMed.1996;125:549-557试验分组MP组(n=27):甲强龙1.0g/m2/d×3天每月一次

至少12个月CTX组(n=27):CTX0.5-1.0g/m2

每月一次半年后每三月一次共2年联合组(n=28):MP+CTX所有病人应用强的松0.5mg/kg/d，4周后减量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d维持NIH方案之一43P=0.057P=0.028AnnInternMed.1996;125:549-557研究结论CTX优于MP联合效果更好NIH方案之一Scr未翻倍(%)持续缓解(%)44NIH的一系列研究奠定了CTX治疗狼疮肾炎的地位，延用至今….不良反应发生率高，尤其是感染对于重症LN和严重肾功不全者效差........NIH方案启示45LN诱导治疗之欧洲方案生物制剂方案多靶点方案1999年--MMF方案欧洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年46欧洲方案

Arthritis&Rheumatism2002,46,2121-2137大剂量CTX

CTX0.5-1.0g/m2每月一次×6次，每三月一次×2次AZA（2mg/kg/d）维持2年以上小剂量CTX

CTX0.5g每2周一次×6次，AZA(2mg/kg/d）维持2年以上试验分组甲强龙0.75g/d×3天，强的松0.5mg/kg/d，4周后减量(-5mg/月),5-7.5mg/d维持Arthritis&Rheumatism47P=0.80Arthritis&Rheumatism2002,46,2121-2137P=0.36缓解率(%)非肾脏复发(%)研究结论两组疗效无差异欧洲方案

Arthritis&Rheumatism48AnnRheumDis2009两组间死亡,ESRD,肌酐翻倍的发生率无统计学差异欧洲方案十年结果

49欧洲方案是改良的NIH方案小剂量CTX与大剂量CTX疗效相当长期安全性可能较好病例选择主要为白人、病情轻，在其他人种中的疗效有待论证临床应用不甚广泛........欧洲方案启示50LN诱导治疗之MMF方案生物制剂方案多靶点方案MMF方案欧洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--51曾经的预言MMF问世对狼疮治疗具有划时代意义未来必将成为狼疮治疗的一个里程碑！中国工程院黎磊石院士52MMF方案1NEJM,2000.343:1156-1162研究结论：随访1年，MMF与CTX诱导疗效相当随访5年，两组疗效依然无差异JAmSocNephrol2005;16:1076-108453NEJM353.2005激素(1.0mg/kg/d)+MMF(0.5bid至1.0tid)共24周

激素(1.0mg/kg/d)+CTX

(0.5-1.0/m2每月1次)共24周MMF组CTX组试验分组MMF方案2研究结论：诱导缓解，MMF优于CTX542012年MMF被写入三大指南1986年NIH方案AustinNIH欧洲改良方案2002年1999年首次证实MMF疗效KDIGO指南及ACR指南确立MMF在LN治疗地位2012年2008年多靶点疗法生物制剂利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普2012年EULAR/ERA-EDTA指南55

初始治疗推荐激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯维持治疗推荐小剂量激素联合AZA或霉酚酸酯Ⅲ或IV型为代表的弥漫增殖性LN治疗：分为初始治疗和维持治疗2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南56主张根据不同病理类型确定LN分型治疗方案抗CD20单抗或加用钙调蛋白抑制剂交叉治疗MMF或CTX+静脉激素建议对Ⅲ或IV型LN进行诱导治疗ACR狼疮性肾炎诊治指南ArthritisCareRes(Hoboken).2012;64(6):797-808.57

Ⅲ–IV(A)或IV(A/C)及伴有(±V型)病变患者，推荐采用MMF或CTX作为初始治疗首选V型LN伴大量蛋白尿患者，可采用MMF联合激素治疗初始治疗有效患者建议使用MMF或AZA维持治疗3年EULAR/ERA-EDTALN治疗指南AnnRheumDis.2012Nov;71(11):1771-82.58LN诱导治疗之多靶点方案生物制剂方案多靶点方案MMF方案欧洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--2008年--59多靶点诱导治疗问世2008年JASN多靶点诱导治疗Ⅴ+ⅣLN疗效显著·不良反应小·安全性较高黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案60Pre30mg/d+MMF1g/d+FK5064mg/d61多靶点方案的优点1.不同药物在不同靶点，可以起协同治疗作用。

激素：抗炎

MMF：抗淋巴细胞增殖、调节内皮细胞功能、抑制单核细胞、控制血管炎

FK506：抗淋巴细胞增殖（抑制IL-2产生），控制膜性病变（抑制IL-10及自身免疫性B细胞）2.各种药物剂量减半，减少不良反应及毒性。3.FK506和MMF合用可以增加后者的血药浓度，提高疗效。62LN诱导治疗之生物制剂方案生物制剂方案多靶点方案MMF方案欧洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--2008年--63利妥昔单抗联合静脉激素2013年8月，发表在《风湿病年鉴》(AnnRheumDis)杂志的一项研究尝试采用利妥昔单抗诱导和MMF维持治疗LNAnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-664研究结论与启示利妥昔单抗诱导联合MMF维持，具有较高的缓解率此研究LN的治疗方案中可避免使用口服糖皮质激素如该结论被进一步证实，LN治疗策略将有巨大进步副反应不常见总体发生率18%其中10%为感染AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-665ChinMedJ2014;127(21):3718-3725咪唑立宾在LN诱导治疗中的应用66硼替佐米在LN治疗中的应用67蛋白酶体抑制剂，具有多种免疫调节功能，不仅用于多发性骨髓瘤和淋巴瘤的治疗还可抑制浆细胞功能，减少自身抗体产生，清除长寿命浆细胞，抑制炎症反应。动物试验证实硼替佐米能降低狼疮小鼠ds-DNA抗体，减少蛋白尿，改善肾脏病变。68干细胞移植在LN诱导治疗中的应用ArthritisResearchTherapy2014,16:R7