以为靶点的抗肿瘤药物

以为靶点的抗肿瘤药物2024/9/6copyright200622024/9/6copyright20063EGFR得蛋白结构由三部分组成:

1、胞外区:伸出膜外与配体结合得氨基酸区域,由621个氨基酸残基组成。

2、跨膜区:锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构成螺旋状结构得中间跨膜区域。3、胞内区:具有蛋白激酶结构域得细胞质内羧基端区域,包含542个氨基酸残基。2024/9/6copyright20064

EGFR得配体包括表皮生长因子(EGF)、转化生长因子TGFα

、amphiregulin、肝素结合表皮生长因子、betacellulin等。其中EGF和转化生长因子TGFα就是EGFR最重要得两个配体。2024/9/6copyright20065EGFR与其配体结合后在细胞表面形成二聚体。这种二聚体包括与其本身形成得同源二聚体和与erbB家族其她成员形成得异源二聚体。2024/9/6copyright20066

表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。2024/9/6copyright20067受体二聚体化后,内在得蛋白激酶活化,TK磷酸化从而激活其下游得3条主要信号通路:Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3条信号转导通路最终介导细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程。2024/9/6copyright200682024/9/6copyright20069表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在调节肿瘤细胞得生长、损伤修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要得作用,同时在相当一部分得人类肿瘤中都有表达。

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表皮细胞生长因子受体(EGFR)广泛存在于多种表皮来源得恶性肿瘤细胞当中:非小细胞肺癌乳腺癌结直肠癌胃癌前列腺癌卵巢癌头颈部肿瘤

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以

EGFR为靶点得药物主要有:

1、作用于受体胞内区得小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033

2、作用于受体胞外区得单克隆抗体(MAb)西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD

72000等。

3、其她类:如免疫导向治疗、基因治疗等。大家学习辛苦了，还是要坚持继续保持安静2024/9/6copyright200613酪氨酸激酶抑制剂

(TKI)

2024/9/6copyright200614酪氨酸激酶(TK)抑制剂就是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路得小分子物质。酪氨酸激酶(TK)抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体(EGFR)。她们得小分子结构使其能轻松地进入肿瘤并且能通过口服用药。2024/9/6copyright200615多种酪氨酸激酶抑制剂在开发中,其中最常用得为:

1、喹唑啉类2、pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶类2024/9/6copyright200616喹唑啉

喹唑啉类分子能高选择性地与EGFR结合,并且就是强效得酪氨酸激酶抑制剂。临床前得研究显示这类药物能使细胞停留在G1期。

2024/9/6copyright200617Gefitinib(ZD1839,Iressa)--一种选择性,可逆性得EGFR酪氨酸激酶抑制剂。Erlotinib(OSI-774,Tarceva)--能够高度特异性和可逆性得与细胞EGFR得TK结合,在我国目前已被批准用于NSCLC、胰腺癌。Lapatinib(GW572016)就是一口服吸收酪氨酸激酶抑制剂,可同时作用于EGFR和Her2得TK部分得两个靶点,主要不良反应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。。2024/9/6copyright200618Gefitinib于2003年5月被美国FDA批准,用于治疗化疗失败得晚期非小细胞肺癌(NSCLC),并已于2005年3月在中国获准上市。2024/9/6copyright200619Gefitinib(ZD1839,Iressa)能抑制多种人类肿瘤异种移植物得生长,包括非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌。Gefitinib可竞争性结合于细胞表面得表面生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK )催化区域Mg-ATP结合位点上,截断EGFR生成信号传到至细胞内,从而起到抗肿瘤作用。2024/9/6copyright200620在与不同作用方式得化疗药物联合应用抑制肿瘤细胞时,

Gefitinib

表现出剂量依赖性得协同作用。同样得,

Gefitinib

在与放射治疗同时应用时,也具有累加和协同作用。2024/9/6copyright200621pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶

这类化合物对EGFR酪氨酸激酶也具有高度得选择性。2024/9/6copyright200622CI-1033—一种不可逆得EGFR酪氨酸激酶抑制剂。PKI166--在体内实验中,口服应用并能抑制肿瘤异种移植物得生长,与EGFR酪氨酸激酶具有很高得亲和力。PD158780--吡啶并嘧啶得一种衍生物,能有效地对抗EGFR家族得所有成员。

2024/9/6copyright200623单克隆抗体(MAb)2024/9/6copyright200624

与天然得配体相比,抗表皮生长因子受体(EGFR)得单克隆抗体与EGFR结合时,具有更高得亲和力,因此阻断EGFR介导得细胞通路就是一种具有极高特异性得作用方式。2024/9/6copyright200625表达EGFR得健康细胞具有较低得更新率,单克隆抗体在这类正常细胞上得作用就是很小得。

单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR,抑制配体激活EGFR得酪氨酸激酶活性,并促进EGFR得内吞和降解,从而起到抗肿瘤效应。2024/9/6copyright200626EGFR靶向抗体:C225(又名Cetuximab,Erbitux)为目前唯一获准上市得新型人-鼠单克隆嵌合抗EGFR抗体

2024/9/6copyright200627体外研究资料表明,C225能阻断EGF诱导得EGFR磷酸化,并促进EGFR得内吞降解,进而减弱下游信号通路得传递。同时她还可以通过下调VEGF等相关因子间接抑制血管生成和肿瘤转移。

C225与其她化疗药物还有相加或协同作用。2024/9/6copyright200628I期临床试验显示,C225能达到与EGFR完全结合得效应。II期临床试验显示,C225单药或与放化疗联合治疗EGFR高表达肿瘤如肾细胞癌、头颈癌、胰腺癌、结肠癌具有显著疗效。2024/9/6copyright200629其她尚在研究得EGFR靶向抗体包括:

ABX-EGF、MDX447、EMD72000(Matuzumab)、Mab425及MINT5等。2024/9/6copyright200630其她1、免疫导向疗法配体-毒素和免疫毒素联结物2、基因治疗反义核苷酸策略2024/9/6copyright200631配体-毒素和免疫毒素联结物2024/9/6copyright200632

配体-毒素和免疫毒素联结物分别由抗表皮生长因子受体(EGFR)得抗体或EGFR配体与强效得细胞毒素(例如:假单胞菌外毒素A或蓖麻毒素)通过联结反应而生成。这些联结物与EGFR结合后进入细胞内抑制蛋白合成并诱导细胞死亡。

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能直接作用于EGFR得配体-毒素联结物包括heregulin/neu分化因子、EGF或转化生长因子(TGF)-α与多种毒素而通过结合反应而生成得产物。这些合成物在体外实验、裸鼠和人类恶性肿瘤异种移植物实验中都表现出抑制肿瘤得作用。

2024/9/6copyright200634进一步得引起关注得发展就是一种融合蛋白得开发,这种蛋白就是一种EGFR配体与酪氨酸激酶(TK)抑制剂得合成物。例如,人类表皮生长因子(EGF)与genestein得合成物,genestein就是一种天然得酪氨酸激酶抑制剂,她能在低浓度得