专家论坛遗传代谢性肝病的临床特征及诊断思路

专家论坛遗传代谢性肝病的临床特征及诊断思路彭姗姗，杨永峰南京中医药大学附属南，南京市第二医院肝病科遗传代谢性肝病（metabolicliverdisease，MLD）是由于编码机体代谢必需的酶、受体、载体等基因发生突变所致的一类疾病，肝脏是这类疾病累及最早、损伤最重的脏器之一，常常伴有其他脏器的损伤。随着医学的进步，遗传代谢性肝病逐渐被人们关注，但由于该病病因复杂多样，临床表现缺乏特异性，生化检测方法特异性、确定性较差，早期诊断、治疗比较困难。确定诊断需要结合患者病史、临床表现、实验室检查、病理结果及基因分析等，需详细追问患者病史，从患者的临床表现、体征等找出诊断的线索，为早期诊断、早期治疗指引一个方向。1遗传代谢性肝病的分类目前对该病的分类有如下几种。（1）根据肝损伤类型可分为高胆红素血症为主型和肝细胞损伤为主型、胆汁淤积为主型和门静脉高压为主型。（2）根据物质代谢可分为遗传性胆红素代谢障碍、氨基酸代谢障碍、糖类代谢障碍、脂肪酸代谢障碍、尿素循环障碍、胆汁酸转运及合成障碍、溶酶体贮积症、线粒体肝病和过氧化物酶失调等。（3）根据病理生理学特征可分为以下三大类。①中间代谢途径的缺陷导致毒性代谢产物（在前面步骤中形成）的积累，从而导致肝损伤：例如半乳糖血症、酪氨酸血症、尿素循环障碍、胆汁酸合成障碍等。这些疾病大多是可以治疗的，需要通过特殊饮食、药物或维生素紧急清除毒素。②能量缺乏状态（线粒体或细胞质）：线粒体能量缺陷包括先天性乳酸血症、呼吸链紊乱和脂肪酸氧化缺陷。细胞质能量缺陷包括糖酵解、糖原代谢、糖异生和戊糖磷酸途径障碍。能量不足状态的代谢缺陷一般早期出现，甚至可能在产前发作。③细胞器受累：溶酶体贮积病、过氧化物酶体贮积病和糖基化缺陷属于该组。2遗传代谢性肝病的临床特征2.1发病年龄

遗传代谢性肝病可于任何年龄发病，从产前、新生儿、婴幼儿期、青春期甚至到成年期都可发病。一般来说，常发病于婴儿期、幼儿期，这与人体生长发育、分解代谢的时间基本一致，但对于不同年龄患者来说，临床表现大不相同，在确定诊断过程中需考虑到不同年龄段的患者可能出现的症状。对于婴儿期患儿来说，临床行为和功能在这个年龄是非常有限的，可能需要考虑到代谢性肝病的临床特征，包括喂养不良、嗜睡增加和神经系统损伤（包括肌肉张力或癫痫活动不良）等，结合其生化指标等确定下一步的最佳诊断步骤，但仍需与新生儿的其他非肝脏疾病、非代谢性疾病（如败血症、先天性心脏病）等相鉴别。进入儿童时期的患儿，可能没有婴儿期那么明显的临床特点，通常仅表现为生长发育异常、迟缓或突然出现的黄疸、癫痫发作、反应迟钝等，甚至突然出现急性肝衰竭。例如脂肪酸氧化缺陷的儿童，正常时与其他正常儿童无明显不同，发病时可突然出现肝衰竭，静脉注射葡萄糖或液体后症状可能迅速改善与缓解，因此当医生没有考虑到遗传代谢性肝病时，就有漏诊、延误诊断及治疗的可能性，这就要求临床医生需掌握遗传代谢性肝病在不同年龄段的不同临床表现。遗传代谢性肝病也可于成年时发病，一些迟发或发病隐匿的疾病或儿童期未确诊的疾病，可延续至成年阶段，发现时可能会发展为伴或不伴门静脉高压的晚期肝病、肝硬化。2.2家族史遗传代谢性肝病大多数为常染色体隐性遗传病，少数为常染色体显性遗传、X连锁伴性遗传或线粒体遗传等。因此询问患者家族史是至关重要的，家中是否有类似这种疾病的患者，父母及祖父母等是否为近亲结婚，母亲及女性亲属中有无妊娠期胆汁淤积、流产、早产、HELLP综合征等，以上对于诊断遗传代谢性肝病至关重要。众所周知，遗传性疾病的发病也与后天环境有着密切的关联，与遗传因素共同作用，因此无家族史也不能完全排除遗传代谢性肝病存在的可能性。2.3临床表现

遗传代谢性肝病种类繁多，临床表现无特异性，多种疾病临床表现重叠，通常需要多个临床或病理学特征才能进行诊断，仔细询问患者病史、临床表现、认真观察临床体征尤为重要，进而从中发现指导临床诊断的可靠线索。2.3.1不明原因的肝功能异常如胆红素升高或转氨酶升高等，常见病因如病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎等无法解释，伴或不伴有常见肝病所表现的消化道及全身症状如食欲不振、反酸、恶心、乏力等。肝损伤类型对诊断也有一定帮助，如单纯黄疸存在时需考虑先天性胆红素代谢异常如Crigler-Najjar综合征、Gilbert综合征、Dubin-Johnson综合征、Roter综合征等；间歇性出现黄疸，伴有皮肤瘙痒，肝损伤类型为胆汁淤积为主型，需警惕有无进行性家族性肝内胆汁淤（progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC）等。2.3.2反复出现的低血糖、贫血等，常见病因无法解释低血糖患者可反复出现心慌、冒汗等症状，严重时可出现脑病、嗜睡、持续呕吐和癫痫发作等。反复发生的低血糖症，可见于多种遗传代谢性疾病，如糖原累积症、长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症等，这类患儿可能对某些食物有特殊的偏好、有进食的特殊规律如夜间加餐等。但低血糖症无特异性，婴儿期出现的许多不同的肝病以低血糖为主要临床特征，可能只是完全不同疾病引起的中间代谢紊乱的一个特征，因此，对于低血糖症不能仅仅考虑为糖原代谢紊乱所致的肝病。2.3.3肝脏和（或）脾脏肿大遗传代谢性疾病一个重要指标，多见于贮积性疾病。如糖原累积症患儿可存在肝脏肿大，且对于糖原累积症3型来说肝脏肿大可能是其唯一显著表现；骨髓受累导致的脾肿大主要是溶酶体贮积症，包括戈谢（Gaucher）病、尼曼匹克（Niemann-Pick）病。2.3.4胆汁淤积PFIC的一种表现形式，通常以临床上显著的皮肤瘙痒和可变的GGT水平为特征。PFIC1型和2型具有许多相同的临床特征，包括早期婴儿期疾病的发作、明显瘙痒和低GGT水平，但PFIC1型患者常见肝外表现如腹泻、神经性听力丧失、胰腺炎、呼吸道疾病（包括咳嗽、喘息）等。PFIC3型为高GGT水平，可能与新生儿暂时性胆汁淤积症有关，但一般为较晚出现的轻度瘙痒和成年才发病的隐源性肝硬化。近年来发现的4型、5型和6型PFIC也表现为不伴GGT增高的肝内胆汁淤积。遗传性胆汁酸合成障碍表现为ALP增高，而总胆汁酸、GGT水平不增高。新生儿肝内胆汁淤积症表现为短暂的肝内胆汁淤积、脂肪肝、低出生体质量、生长迟缓、低蛋白血症、凝血障碍、肝肿大、肝功能不全和（或）低血糖，症状一般不严重，经过适当治疗后在1岁时可自行消失。2.3.5神经系统表现和（或）反复呕吐神经系统表现诊断上较困难，尤其在婴幼儿期，可表现为脑病、癫痫发作、嗜睡、持续的呕吐。这些表现通常可以由感染、发热、禁食、创伤、高蛋白负荷、药物等诱发，这些应激源和患者相关的饮食偏好可以提供重要的历史线索。在饮食中添加果糖（果汁、蜂蜜或糖浆等）后，任何有呕吐和腹泻病史的婴儿/儿童应怀疑有遗传性果糖不耐受。2~3岁的儿童存在贫血、行为改变或学习成绩不佳，直系亲属中存在神经精神疾病家族史，应警惕肝豆状核变性的可能性。2.3.6肝硬化伴或不伴门静脉高压遗传代谢性肝病并不仅见于儿童，当未确诊、迟发、发病隐匿的疾病在成年时首发或首次被发现，可能会发展为伴或不伴门静脉高压的晚期肝病、肝硬化。肝硬化伴随的其他症状可能对疾病存在提示作用，如婴儿期出现肝硬化的可能为半乳糖血症、酪氨酸血症1型、遗传性果糖不耐受，伴随症状有低血糖、癫痫、发育不全等特征；有肝功能异常、早期肝硬化的患者，伴有眼科、神经等系统症状，如最近行为/学校表现/笔迹的变化、有家族神经精神障碍家族史，高度提示为肝豆状核变性。2.3.7儿童急性肝衰竭儿童急性肝衰竭定义为年龄＜18岁，无肝脏基础疾病，8周内疾病进展迅速，出现肝功能严重异常。无肝性脑病时，凝血酶原时间（PT）＞20s或国际标准化比值（INR）＞2.0，且注射维生素K1无法纠正；或合并肝性脑病，存在凝血障碍（PT＞15s或INR＞1.5）。遗传代谢性肝病是导致儿童急性肝衰竭的重要原因，约占所有病例的10%~60%。近几年关于遗传代谢性肝病的研究发现，该病需行肝脏移植约占儿科肝移植的13.5%，是胆道闭锁后肝移植的第二常见指征。多种遗传代谢性肝病可导致急性肝衰竭，如肝豆状核变性、半乳糖血症、酪氨酸血症、遗传性果糖不耐受等，起病前的诱因可有感染、发热、禁食、创伤、高蛋白负荷、药物等，应根据患者的临床表现、体征，早期诊断，早期治疗，避免肝衰竭的发生。2.4实验室检查当存在以上的症状或体征时，或有家族史，须至医院就诊，但有部分患者无明显症状和体征，仅仅是体检发现肝功能异常等，需完善必要的检查。常规的检查如血生化、血常规、病原学检查、免疫学检查、铜代谢等，通过以上检查，可以初步了解常见病因；当常见病因被排除时，需考虑少见病存在的可能性，必要时需进一步进行血和尿氨基酸、血脂肪酸、尿有机酸、胆汁酸、特异性酶等检测。实验室检查的异常不仅能够反映病因，对某些遗传代谢性肝病也有一定的提示作用，比如单纯胆红素升高（指无溶血表现，除胆红素增高外其他肝生化指标均正常）应高度怀疑先天性胆红素代谢异常；又如患者，尤其婴幼儿期的患儿，反复出现神志不清、反应迟钝，若实验室检查血氨升高，应高度警惕尿素循环障碍可能；比如GGT水平升高或降低伴随胆汁淤积，应怀疑是否存在PFIC的可能。2.5影像学检查超声、CT、MRI等检查可以提示肝脏的发育有无异常，血管的病变，有无肝硬化、门静脉高压，有无肝脏占位性病变、肝脏异常沉积等，但目前影像学对于遗传代谢性肝病的鉴别证据较少，仍需进一步的研究。2.6肝活组织检查肝组织病理学可以直观的观察到患者肝损伤的模式，不同的肝脏疾病引起的肝损伤模式大不相同，但同一种肝损伤模式也可能见于多种疾病，也就是所谓的“多因一果”和“一因多果”。因此，不同的遗传代谢性肝病也有着不同的肝损伤模式，肝组织病理有助于指导诊断的方向，同时有助于缩小鉴别诊断。遗传代谢性肝病组织病理模式常见于以下几个方面：（1）基本正常的肝组织；（2）肝组织炎症型；（3）胆汁淤积型；（4）肝细胞脂肪变性型；（5）细胞内沉积或贮积。怀疑遗传代谢性肝病行肝活组织检查时要留取足够的组织标本，以供光镜、电镜检查，电镜检查能够观察有无结构异常的细胞器、细胞内是否有沉积物及其分布，指导下一步的诊断。2.7基因分析遗传代谢性肝病是一类基因突变所致的疾病，大多数为常染色体隐性遗传病，少数为常染色体显性遗传、性染色体遗传等，随着医学水平发展的进步，二代测序技术的应用，越来越多的基因缺陷被发现，因此，基因检测被一致认为是遗传代谢性肝病确诊的金标准，为疾病的早发现、早确诊、早治疗提供了重要的依据。而且通过对基因缺陷表达代谢产物的分析与研究，帮助了解遗传代谢性肝病的发病机理，为基因治疗提供可靠的理论依据。但鉴于遗传代谢性肝病基因突变复杂多样、数量较大，费用较高，检测灵敏度欠佳且遗传与后天环境等也密切相关，基因分析及诊断仍具有巨大的挑战性。3遗传代谢性肝病诊断的临床思路遗传代谢性肝病临床表现复杂，起病隐匿。当患者因不明原因肝病就诊时，除外常见病因后需考虑该病，应仔细询问患者病史、体征、临床表现及家族史，临床线索结合实验室检查，必要时行肝穿刺活组织检查、基因分析来明确诊断，做到及时发现、及时诊断、及时治疗，改善患者预后。诊断过程中需注意到以下几点：（1）遗传代谢性