难治性癌痛的治疗进展

癌性疼痛(Cancerpain)是恶性肿瘤的常见症状,可发生于肿瘤发展的各阶段。约69%的癌症患者存在癌痛[1],经规范治疗后,80%～90%的癌痛患者的疼痛症状会得到缓解[2],但仍有约20%的患者会出现难治性疼痛[3]。难治性癌痛可导致患者产生应激反应,释放多种激素,影响人体各系统的功能,加速病情恶化,降低了患者的生活质量[4]。目前将难治性癌痛定义为:由肿瘤本身或肿瘤治疗相关因素导致的中、重度疼痛,经过规范化药物治疗1～2周患者疼痛缓解仍不满意和(或)不良反应不可耐受。其诊断需同时满足以下两条标准:(1)持续性疼痛数字化评分≥4分和(或)暴发痛次数≥3次/d;(2)遵循相关癌痛治疗指南,单独使用阿片类药物和(或)联合辅助镇痛药物治疗1～2周患者疼痛缓解仍不满意和(或)出现不可耐受不良反应[5]。1难治性癌痛的病因及机制难治性癌痛发病机制较复杂,主要的原因包括:肿瘤细胞增殖及转移、肿瘤及相关组织分泌物刺激和治疗相关性疼痛。1.1肿瘤细胞增殖及转移肿瘤细胞会在原发病灶大量增殖,增大的肿瘤压迫正常组织引发疼痛,随着病情进展,肿瘤细胞出现转移,进而侵犯神经、脉管系统、脏器或骨骼等组织。最常见转移部位为骨,乳腺癌、前列腺癌以及肺癌的骨转移现象尤为普遍。1.2肿瘤相关组织分泌物刺激在肿瘤生长繁殖的过程中,肿瘤细胞及周围炎症细胞会释放大量的炎症因子,如内皮素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)。研究表明[6]高浓度内皮素可直接引起疼痛。TNF-α、IL-6均可由肿瘤细胞及相关组织分泌,具有促进癌痛的作用[4]。1.3治疗相关性疼痛治疗相关性疼痛主要有放疗、化疗及手术治疗。放疗虽能有效杀伤肿瘤细胞,但对正常人体组织的创伤仍不容小觑。化疗可产生周围神经系统病变。手术治疗可导致肌肉萎缩、纤维化和挛缩[7]。2难治性癌痛的治疗由于恶性肿瘤的病种多,难治性癌痛的发病机制及其诱因复杂,所以单用某种药物或者某种方式治疗常常难以彻底缓解癌痛。临床上常用的治疗包括基础药物治疗、特定类型疼痛的治疗、介入治疗(包括PCA、125I粒子植入、鞘内注射、神经损毁等治疗)以及中西医结合治疗。2.1基础药物治疗2.1.1阿片类药物:阿片类药物通过与阿片受体结合发挥作用,由于其有良好的镇痛效果,因此阿片类药物被广泛应用在癌痛的治疗中,是治疗难治性癌痛的基石。目前常用药物包括羟考酮、吗啡、羟吗啡酮、芬太尼等。2.1.2麻醉类药物:利多卡因是一种临床常用的基酰胺类局部麻醉药,其作用机制是阻断电压门控钠通道,阻止细胞膜去极化。Sharma等[8]研究发现,对于阿片类药物难耐受的难治性癌痛患者,利多卡因注射组疼痛的缓解程度更高,镇痛效果出现更早,疼痛缓解的时间也更持久。利多卡因组副作用主要有耳鸣、口周麻木、镇静、头晕和头痛,均是自限性。研究结果虽然支持静脉注射利多卡因能够有效缓解阿片类药物耐药的难治性癌痛患者的疼痛,但需要更多的研究来确定其在难治性癌痛患者中的用药方案,以及静脉注射利多卡因的安全性。2.2特定类型疼痛的治疗2.2.1神经病理性疼痛药物治疗:部分难治性癌痛患者伴有神经性疼痛,对于该类患者,单用阿片类药物常常难以缓解疼痛,需要添加抗癫痫或抗抑郁佐剂辅助镇痛。他喷他多不仅具有μ-阿片受体刺激作用,还有去甲肾上腺素再摄取抑制作用,使得对神经病理性疼痛的治疗效果优于阿片类药物,Takemura等[9]研究表明,他喷他多对于伴有神经病理性疼痛的难治性癌痛患者,14d内的疗效优于羟考酮、芬太尼和氢吗啡酮,且胃肠道不良反应较低,对于需要大剂量使用阿片类药物或胃肠道不良反应严重的神经病理性疼痛的癌症患者,他喷他多或将成为首选。GülK等[10]研究表明,普瑞巴林和度洛西汀能有效缓解肿瘤患者神经性疼痛。度洛西汀可运用在难治性癌痛伴有抑郁的患者身上,可有效缓解癌痛并且减轻抑郁,改善患者生活质量。加巴喷丁和普瑞巴林等抗惊厥药也可作为治疗难治性癌痛伴有神经性疼痛一线用药。2.2.2癌性骨痛的药物治疗:二膦酸盐(BPs)是治疗骨转移癌最常见的药物,对破骨细胞有直接的凋亡作用,可以抑制破骨细胞的分化和成熟,防止骨吸收和高钙血症,从而缓解骨疼痛并减少镇痛药的使用。第三代双膦酸盐(包括伊班膦酸、唑来膦酸)因其药物活性强,毒性低,目前在临床中应用较为广泛。2.2.3癌性暴发痛的药物治疗:目前癌性暴发痛尚未有统一定义,运用较多为2009年英国和爱尔兰姑息治疗协会(APM)[11]提出,其定义癌性暴发痛为基础疼痛控制充分、稳定的癌痛患者,自发或在某些可预知或不可预知因素的诱发下突然出现的短暂疼痛加重。传统治疗是在缓释阿片类药物的基础上追加短效阿片类药物,国内以口服吗啡为主,然而口服吗啡的药效时间与暴发痛特征不符,在控制不佳的情况下可行PCA技术静脉或皮下给药。近年来芬太尼透膜制剂投入癌性暴发痛的使用,其疗效要优于口服即释阿片类药物[12]。2.3介入治疗2.3.1放射性125I粒子植入术:放射性125I粒子植入是一种安全有效的近距离放射治疗方式,将放射性粒子植入肿瘤内,其剂量分布可依据肿瘤的形态和大小进行调整,使放射范围尽可能局限在病灶内,125I粒子植入杀伤半径为1.7cm,剂量随距离的增加迅速衰减,减少对周围正常组织的放射性损伤,可以保护周围重要器官,具有微创性。曹庆柱等[13]收集156名难治性恶性肿瘤的患者,均行CT引导下放射性125I粒子植入术,术后VAS评分均较治疗前降低,术后1年生存率高达84.62%,且不良反应发生率低(3.85%),未出现严重不良反应。近年随着科学技术、医疗水平的进步,CT辅助三维个体化模板导航放射性125I粒子植入术逐渐在大众的视野出现,其是在普通放射性125I粒子植入术基础上加入3D打印模板,3D打印模板的加入降低了穿刺的难度,使粒子植入的剂量控制更为精准,大大地提高了手术的安全性和准确性[14]。2.3.2PCA(自控镇痛):临床上,难治性癌痛患者因吞咽困难或严重的胃肠道副作用导致其难以服用药物,会导致患者疼痛难以控制,进而缩短患者的生存期。对于这类患者,可以使用PCA技术,其中自控静脉镇痛(PCIA)在临床上运用较为广泛。PCA技术操作简易且不良反应少,通过“患者自控”的模式,可使血液中药物浓度维持恒定有效水平,避免波峰和波谷现象出现,持续稳定镇痛效果[15]。常用药物有吗啡、氢吗啡酮、舒芬太尼等。2.3.3ITT(鞘内注射):当患者通过多种给药方式后癌痛仍难以控制或不良反应严重导致无法给药时,鞘内注射将会是一个有效的选择。鞘内注射主要分为两种,一种为植入泵,一种为外置泵。植入泵便携性高,维护方便,但价格昂贵;外置泵操作难度低,价格更加适合国内大多数患者[16]。欧丹贞等[17]研究中实验组通过鞘内输注吗啡方式镇痛,治疗后1d、3d、7d的VAS评分要明显低于对照组(静脉注射吗啡),镇痛效果更加明显,且生活质量更高,不良反应发生率更低。Ma等[18]研究通过对比鞘内注射氢吗啡酮与鞘内注射吗啡的疗效,发现随着时间的推移,吗啡的剂量有增加的趋势,而氢吗啡酮的剂量则随着时间的推移而下降,而在不同剂量下,鞘内注射氢吗啡酮对于癌痛的缓解不低于鞘内注射吗啡,而且鞘内注射氢吗啡酮在控制暴发痛方面优于鞘内注射吗啡。2.3.4神经阻滞:即在CT或B超的引导下,通过使用物理或化学的方法破坏传入神经通路或交感神经结构来达到镇痛作用,多运用于晚期胰腺癌伴有癌痛难以控制的患者。Dong等[19]收集96名晚期胰腺癌伴难治性癌痛患者,其中实验组(注入无水乙醇)治疗后的前3个月可有效控制疼痛,第1个月效果最好,治疗后的前5个月可有效减少阿片类药物的用药剂量,然而其患者生活质量并没有得到改善,并且缩短胰腺癌Ⅳ期的患者生存期。目前对于神经松解术能否改善Ⅳ期胰腺癌患者生活质量、是否会导致患者生存期缩短仍存争议,需要大量临床实践去探索。2.3.5PVP(经皮椎体成形术):PVP是一种在X线或CT引导下将聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)注入椎体的微创介入技术,目前主要用于脊柱转移瘤患者的替代治疗,不仅可以有效控制疼痛还能防止椎体进一步塌陷。成宪江等[20]研究发现,在骨转移癌伴有疼痛的患者中,相较于放疗组,PVP联合放疗组治疗后VAS评分更低,中位起效时间更短,暴发痛次数明显减少,疼痛缓解时间明显更长,虽然有12例患者出现骨水泥外泄情况,但均未引起不适合症状。2.4中西医结合疗法2.4.1腕踝针:针灸镇痛在我国历史悠久,其应用已得到广泛认可,腕踝针则为针灸中的一种,由张心曙教授发明,是结合现代神经学理论和古代针灸理论的微针疗法[21]。中医中用“不通则痛”形容疼痛,腕踝针在腕部和踝部皮下入针,通过改善体内气血运行,从而达到活血、止痛的目的,其操作简单、安全性高、止痛迅速。张涛等[22]研究发现腕踝针联合盐酸羟考酮缓释片(乙组)治疗癌痛的有效率高于单用盐酸羟考酮缓释片(甲组),且乙组中炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β和疼痛介质SP、PGE2、5-HT的水平较甲组更低。由此可见,腕踝针联合阿片类药物对于难治性癌痛的治疗效果较好。2.4.2中医药物治疗:阿片类药物对癌痛的疗效确切、迅速,但长期使用会产生镇痛耐受、不良反应等,而中药则具有不良反应小、无成瘾性等优势。中药对癌痛的治疗主要有以下三个作用:止痛作用;改善阿片类药物的不良反应;止痛中成药物与癌痛三阶梯药物相结合[23]。陈居杲[24]通过研究发现,华蟾素胶囊联合奥施康定治疗晚期癌痛的疗效要优于单用奥施康定,同时能减少奥施康定的用药,进而减少不良反应,提高患者的生存质量。张静娴等[25]通过meta分析发现复方苦参注射液联合阿片类镇痛药治疗中重度癌痛的缓解率要优于单用药物治疗,联合用药在改善患者KPS评分和生活质量要优于单用药物治疗,且不良反应更少。目前中医治疗癌痛已得到广泛的认可,但对于中医治疗难治性癌痛的文献报告依旧很少,需要进一步探究中医治疗难治性癌痛的疗效,大力发展中西医结合治疗,从而造福广大癌痛患者。3结语难治性癌痛是我国癌痛治疗的“软肋”,目前对于难治性癌痛的治疗,仍以阿片类药物、镇痛佐剂为基石,但单用药物治疗对难治性癌痛的疗效不佳且不良反应严重。急需探索出能够有效缓解难治性癌痛、控制肿瘤生长且副作用小的治疗方式,这将会极大程度地改善难治性癌痛患者的预后。近年来微创介入治疗发展迅速,PCA、125I粒子植入术、鞘内注射、神经阻滞等技术的成熟为