万古霉素临床应用简述

万古霉素的临床应用简述D组：王露婕、陈兴钰、田文李1金黄色葡萄球菌（S.aureas）是一种重要的致病菌，为球型，显微镜下排列成葡萄串状，无芽孢、无鞭毛，大多数无荚膜，是凝固酶阳性的葡萄球菌。2形态与染色

3培养对营养要求不高，普通培养基上生长良好，菌落呈金黄色。4耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）

含有mecA基因或者苯唑西林最低抑菌浓度（MIC）≥2ug/ml的金黄色葡萄球菌菌株。5医疗机构相关性MRSA

（healthcare-associatiedMRSA,HA-MRSA）指在接触过医疗机构的个体间相互传播的MRSA菌株。可在医院内发病，也可在社区内发病医院发病（hospital-onset）是指患者入院48小时后，从正常无菌部位分离出MRSA，不论这些患者是否有医院获得性感染的危险因素。6

社区发病（community-onset）需具备下列至少一项医疗机构相关感染的危险因素：（1）入院时存在侵入性检查或治疗（2）有MRSA定植或感染病史（3）在1年内有住院、手术、透析，或住在长期护理机构（养老院等）7社区相关性MRSA

（community-associatiedMRSA,CA-MRSA）是从门诊、住院48小时内的患者中分离到的一种新型MRSA菌株。这些患者既往无MRSA感染和定植史，无留置导管或经皮肤的医疗装置，无手术、血液透析史，1年内未曾住入医院、疗养院及养老院。8910耐万古霉素的金黄色葡萄球菌临床与实验室标准学会（CLSI）2019的定义：VSSA金黄色葡萄球菌对万古霉素的MIC≤2mg/L为敏感VISAMIC4～8mg/L为万古霉素中介VRSAMIC≧16mg/L为万古霉素耐药11耐万古霉素肠球菌(VRE)肠球菌在使用万古霉素治疗过程中，其自身代谢和结构发生改变，使细菌万古霉素敏感性下降，甚至出现敏感性完全丧失，即为临床的VRE感染。121314

美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南15“东方链霉菌”产生的活性成分(1956年)，FDA批准使用(1958年)16万古霉素的作用机制对多种革兰阳性菌有杀菌活性直接与细胞壁肽聚糖前体五肽侧链末端D-丙胺酰-D-丙氨酸结合，阻止肽聚糖多聚酶的转肽作用，干扰细菌细胞壁肽聚糖前体的交叉联结，使细胞壁不能形成三维空间结构而发挥杀菌效果。还具有一定损伤细菌细胞膜和抑制细菌RNA合成的作用。

17万古霉素的抗菌谱万古霉素对葡萄球菌，特别是金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用。艰难梭状芽胞杆菌和其他梭状芽胞杆菌通常对万古霉素高度敏感。芽孢杆菌、单核细胞李斯特菌、乳杆菌、厌氧球菌和部分放线菌、棒状杆菌、乳酸杆菌和李斯特菌常对万古霉素敏感。所有革兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌对万古霉素天然耐药。18万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程吸收(生物利用度)[A]•腹腔注射：38%•口服：几乎不吸收19万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程分布[D]•蛋白结合率：30%-55%•各体液分布广泛(除脑脊液外)，包括胸腔液、心包液、腹水、滑膜液、尿液等。（在各组织中浓度高低顺序：肾>血>肺>胃>肠>脾>心>肝>胆汁>脑）•表观分布容积：0.2-1.25L/kg•脑膜无炎症：0-4mg/L•脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L20万古霉素的吸收、分布、代谢、消除过程代谢[M]•体内基本不代谢消除[E]•肾清除率为1.09～1.37mL/(kg•min)•90%以原型经肾清除，微量经胆汁清除•普通血透与腹透均不能清除21临床应用呼吸系统感染中枢神经系统感染血流感染肿瘤患者中性粒细胞(ANC)缺乏伴发热骨关节感染感染性心内膜炎(IE)皮肤及软组织感染艰难梭菌感染

22有一定抗生素后效应的时间依赖性抗菌药—抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于MIC的时间(T>MIC)有关

—最佳杀菌浓度为3～5倍MIC万古霉素——三环糖肽类抗生素23万古霉素血药谷浓度临床上应控制在10～20mg·L-1，至少要保持在10mg·L-1以上，以避免发生耐药。对复杂性感染，包括由MRS引起心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性肺炎等，万古霉素血药谷浓度应达到15～20mg·L-1，以保证达到治疗目标和提高临床有效率。

美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南（IDSA《MRSA指南》）24类型浓度（mg/L）血药浓度变化1g滴注1h，多次给药平均峰浓度63结束后2h23结束后11h80.5g滴注1h，多次给药平均峰浓度49结束后2h19结束后6h6万古霉素药动学25万古霉素的给药剂量

肾功能正常患者（MIC≤1mg/L）：

15～20mg/kg，静脉滴注每12h一次即成人常用量为1g，每12h给药1次

患者病情严重时，可考虑给予25～30mg/kg负荷剂量（根据实际体重），使其尽快达到有效谷浓度。26肾功能不全患者：肌酐清除率(mL/min)=(140-年龄)×体重(kg)／(血肌酐值×K)

当血肌酐单位为mmol/L，K＝0.81：肌酐清除率(mL/min)=(140-年龄)*体重(kg)／(血肌酐值×0.81)

=(140-年龄)*体重(kg)*1.234／(血肌酐值)

当血肌酐单位为mg/dL，K＝72：肌酐清除率(mL/min)=(140-年龄)*体重(kg)／(血肌酐值×72)

=(140-年龄)*体重(kg)*0.0139／(血肌酐值)

女性患者上述计算结果再乘以0.85；肥胖患者需要把体重换算为理想体重进行计算。

27表l不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐肾功能不全肌酐清除率/mL·min万古霉素给药间歇间歇性血液透析血液滤过正常≥501g，q12h一般4～7d给药lg，并结合血药浓度调整给药方案一般q24～48h给药0.5g，并结合血药浓凋整给药方案轻度20～500.5g，q12～24h中度10～190.5g，q24～48h重度＜10O.5g，q48～96h万古霉素的给药剂量调整万古霉素临床应用中国专家共识(2019版)28万古霉素的血药浓度监测“密西西比污泥”

现临床应用的是高效液相层析技术纯化产品–万古霉素β含量不低于95%29万古霉素的血药浓度监测

建议常规作TDM适应证患者为：(1)推荐应用大剂量万古霉素来维持其血药谷浓度在15～20mg·L-1并且长疗程的患者；(2)肾功能不全、老年人、新生儿等特殊群体患者；(3)合用其他耳、肾毒性药物（利尿药、氨基糖苷类抗菌药物）的患者。30万古霉素的血药浓度监测方法首次监测血药浓度：宜同时监测血药峰、谷浓度之后如需连续监测：可仅监测谷浓度（IDSA《MRSA指南》指出主要监测血药谷浓度）治疗浓度范围：谷浓度10～20mg·L-13-4个维持剂量：在下一次给药前采集血样，监测血清谷浓度透析患者：血药浓度监测宜在透析结束后6h进行31万古霉素的不良反应肾损害耳毒性红人综合征其他32万古霉素的不良反应肾损害间质性肾炎（变态性急性间质性肾炎）肾毒性肾功能损害33万古霉素的不良反应耳毒性：与药物纯度和血药浓度有关当血药浓度大于80mg·L-1方会产生耳毒性。

随着药物纯度提高及用药的合理化，耳毒性已经非常罕见。

万古霉素单药治疗的患者不推荐监测耳毒性。34万古霉素的不良反应红人综合征表现为一种颜面部、上胸部充血为主的一种不良反应，严重者可能导致患者喘憋、呼吸困难、血管神经性水肿、血压下降等，主要源于药物导致肥大细胞脱颗粒，组胺释放有关。万古霉素导致红人综合征与药物纯度和输注速率有关，5mg/mL静脉输注至少滴注1h，或最大输注速率应<10mg/min。当单次剂量超过1g（即1.5或2g)时，输液时间需延长至1.5～2h，但无需采用持续静脉输注给药方式。35万古霉素的不良反应其他不良反应还包括：胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸粒细胞增加等。36万古霉素的药物相互作用不得合用–氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等碱性药物合并输注–利尿剂、氨基糖苷类等具有肾损害的其他药物–二甲双胍、曲司氯铵等经肾小管排泄或排泄阳离子药物由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与雷库溴铵等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间，增大出血危险，万古霉素使华法林作用增强45%37参考文献[1]万古霉素临床应用中国专家共识(2019版),中国新药与临床杂志,2019,30(8):561-573.[2]CatherineLiu,ArnoldBayer,Sara,etal.ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin-ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildren:ExecutiveSummary.[3]肖永红.美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南要点[J].